隨著抗結核藥物的廣泛應用，結核病的化學治療使初治結核病患者治愈率達90%以上，但是由于各種原因耐藥、耐多藥結核病（MDR-TB）、廣泛耐藥結核?。╔DR-TB）明顯增加，已經(jīng)成為嚴重的公共衛(wèi)生問題。2007年WHO統(tǒng)計初治肺結核患者中，MDR-TB占2.9%，復治患者中，MDR-TB占15.3%，所有患者中，MDR-TB占5.3%。耐藥與既往治療密切相關，任意耐藥的比例可能要高出未治療患者4倍，MDR-TB可能要高出10倍。全球每年新出現(xiàn)30萬～60萬MDR-TB患者，其中24%在中國。2007年我國開展結核病耐藥基線調查，結果顯示MDR-TB為8.32%，約12萬人，XDR-TB為0.68%，約8千余人。許多MDR-TB的患者，因缺乏敏感有效的治療藥物導致病情加重或死亡。

    研究表明，MDR-TB患者的5年生存率僅為50%，如此低的存活率與100年前的結核病患者生存率接近。因此，開發(fā)和研制新的抗結核藥物迫在眉睫。目前正在研制和使用的抗結核藥物包括利福霉素類衍生物、氟喹諾酮類、吩嗪類、大環(huán)內酯類、氨基糖苷類、吡嗪酰胺衍生物、惡唑烷酮類復合物及硝基咪唑并哌嗪類等。氟喹諾酮類藥物在抗菌作用的同時表現(xiàn)出良好的抗結核分枝桿菌的活性，與一線和二線抗結核藥物聯(lián)合組成抗結核方案，為MDR-TB治療結核病開拓了廣闊的前景。

    一、概述

    氟喹諾酮類抗菌藥物最初發(fā)現(xiàn)于20世紀60年代。20世紀70年代發(fā)展緩慢，開發(fā)的品種少，副作用大。自1978年第三代氟喹諾酮類藥物諾氟沙星問世后，其發(fā)展異常迅速，具有水溶性較好、抗菌譜廣和抗菌活性強、半衰期長、毒副反應少的特點。第三代氟喹諾酮對革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、厭氧菌、結核分枝桿菌及其他分枝桿菌有一定的抗菌作用，對支原體、衣原體等病原微生物有一定的抑制和殺滅作用，用于治療各系統(tǒng)的感染。1997年以后，格帕沙星、莫西沙星、吉米沙星、曲伐沙星、克林沙星相繼問世，在第三代抗菌作用的基礎上提高了對厭氧菌的抗菌活性，在治療各系統(tǒng)感染的同時，對結核分枝桿菌有一定的作用，已經(jīng)用于結核病特別是MDR-TB和XDR-TB的治療。

    新型氟喹諾酮類藥物在體內的代謝具有以下特點：

    （1）大多數(shù)品種口服吸收良好。環(huán)丙沙星口服吸收率為70%，左氧氟沙星、莫西沙星口服吸收率均接近100%。

    （2）血藥濃度較高，組織分布廣，組織藥物濃度通常等于或高于血清藥物濃度。在支氣管黏膜、肺組織、肺泡巨噬細胞內濃度均高于血清濃度，如莫西沙星在肺泡巨噬細胞內濃度可達36.8 mg/L，高于血清濃度10倍以上，又如加替沙星在肺組織濃度與血清濃度比值可達4.09，上述各點均提示氟喹諾酮類藥物治療肺結核的優(yōu)勢。

    （3）藥物半衰期較長。

    （4）蛋白結合率低，大多數(shù)為14%～30%。基于以上藥代動力學特點，同時因為氟喹諾酮類藥物為劑量依賴型殺菌劑，且具有抗生素后效應（PAE），所以對于結核病的治療具有較好的臨床療效。

    二、作用機制

    氟喹諾酮類藥物是通過抑制細菌細胞中的DNA促旋酶（拓撲異構酶Ⅱ）和拓撲異構酶Ⅳ而產生殺菌活性。DNA促旋酶是由2個A亞基（gyrA基因編碼）和2個B亞基（gyrB基因編碼）組成的四聚體，其中A亞基參與DNA的斷裂與重接，B亞基參與轉移ATP水解所釋放的能量。拓撲異構酶Ⅱ在細菌DNA的復制、轉錄和修復階段起重要作用。拓撲異構酶Ⅳ是由2個C亞基（parC基因編碼）和2個E亞基（parE基因編碼）組成的四聚體，拓撲異構酶Ⅳ在革蘭陽性菌細胞的分裂過程中協(xié)助子代DNA的分離。parC和parE分別與gyrA和gyrB具有高度同源性。

    DNA促旋酶是氟喹諾酮對革蘭陰性菌的主要作用靶酶，而拓撲異構酶Ⅳ則是氟喹諾酮對革蘭陽性菌的主要作用靶酶。分子生物學研究結果顯示，結核分枝桿菌中的DNA促旋酶與細菌中的DNA促旋酶非常相似，其A亞基和B亞基也分別由gyrA和gyrB基因編碼。在1998年Cole等[3]報道的結核分枝桿菌基因測序中，未發(fā)現(xiàn)結核分枝桿菌中存在拓撲異構酶Ⅳ，因此DNA促旋酶被認為是氟喹諾酮對結核分枝桿菌的惟一作用靶酶，這類藥物對分枝桿菌的作用機制也與其抗菌機制相似，即通過抑制雙鏈DNA三元復合物而快速殺死細菌。

    三、抗結核分枝桿菌活性

    目前臨床常用的抗結核治療的氟喹諾酮類藥物有：環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、司帕沙星、加替沙星，它們對結核分枝桿菌的最低抑菌濃度，見表1。其中莫西沙星、司帕沙星活性最強，環(huán)丙沙星、氧氟沙星次之。盡管司帕沙星的抗結核活性最強，但因存在明顯的光敏反應而被建議避免使用。美國胸科協(xié)會于2002年推薦左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星作為二線抗結核藥物。加替沙星和莫西沙星有相似的抗結核活性，但與發(fā)生嚴重的低血糖、高血糖事件及新發(fā)糖尿病有關，因此，許多國家不再使用。

    Hu等利用3種模型評價了環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星對結核分枝桿菌 H37Rv 的體外殺菌活性，結果表明，加替沙星和莫西沙星的體外殺菌活性最強，其次是左氧氟沙星和氧氟沙星，而環(huán)丙沙星最弱，氧氟沙星對代謝緩慢或間歇性代謝的結核分枝桿菌具有較弱的殺菌活性，莫西沙星不僅對生長緩慢的結核分枝桿菌具有明確的殺菌活性，而且對耐受高濃度利福平的持留菌也表現(xiàn)出有效的殺菌活性，提示莫西沙星可能具有縮短耐藥結核病療程的潛力。

    四、氟喹諾酮類藥物在MDR-TB治療中的應用

    氟喹諾酮類藥物與其他抗結核藥物聯(lián)合應用治療結核病有20余年。在臨床方面也已有較多報道證明含氟喹諾酮類藥物的化療方案對初治肺結核的良好療效，對MDR-TB的治療也具有一定的治療效果。

    WHO于2008年推出的耐藥結核治療指南把MDR-TB治療的藥品分為5組，其中第三組是氟喹諾酮類藥品（氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星），并將氟喹諾酮類藥物作為耐藥結核病治療中最主要的藥物，其抗結核作用莫西沙星>左氧氟沙星>氧氟沙星，對氧氟沙星、左氧氟沙星低度耐藥可用莫西沙星治療，與其他4組藥物聯(lián)合應用治療MDR-TB。

    國內多家研究單位報道氧氟沙星對復治性、難治性肺結核及MDR-TB 經(jīng)6～12個月治療（聯(lián)用2種以上敏感藥物），痰菌陰轉率可望達到70%～80%。中國香港的有關報道：以含左氧氟沙星600～800 mg/d的化療方案治療藥物敏感的肺結核，痰結核分枝桿菌陰轉率可達94%～98%。在MDR-TB的治療方面，印度尼西亞Mangunnegoro等采用含左氧氟沙星400 mg/d及其他3 種敏感藥物組成的4種藥方案治療50 例MDR-TB患者，治療6及9個月的痰菌陰轉率各為72%及78%。泰國采用含左氧氟沙星600 mg/d的4種藥方案治療MDR-TB，其治療成功率為78%。Yew等在中國香港以含左氧氟沙星或氧氟沙星聯(lián)合化療方案治療63例MDR-TB，平均應用藥物4.7種，療程14個月，其治愈率可達81%。也有文獻報道69例MDR-TB患者個體化綜合治療，治療方案主要含氟喹諾酮類藥物和其他抗結核藥物聯(lián)合應用，根據(jù)耐藥情況將患者分為3組，HR耐藥組（Ⅰ組）、HR＋1種藥耐藥組（Ⅱ組）和≥HR＋2種藥耐藥組（Ⅲ組）制定個體化方案，結果顯示三組24個月的痰菌陰轉率及胸部X線好轉率分別為：Ⅰ組94.1%,94.1%；Ⅱ組70.0%,80.0%；Ⅲ組46.9%,56.3%。Ⅰ組療效均顯著或非常顯著高于Ⅲ組，而與Ⅱ組差異無統(tǒng)計學意義。也說明含氟喹諾酮類藥物治療MDR-TB的有效性。

    氟喹諾酮類藥物自發(fā)突變發(fā)生頻率很低，為10－8～10－6，Alangaden等曾報道在結核桿菌菌群中（H37Rv）對氟喹諾酮類藥物環(huán)丙沙星、氧氟沙星及司帕沙星的耐藥突變頻率各為2×10－8、2×10－6及1×10－6，提示聯(lián)合用藥可減少耐藥性的產生。氟喹諾酮類藥物間存在著交叉耐藥性。有學者認為氟喹諾酮類間的交叉耐藥性屬不完全交叉耐藥性。如泰國調查報告： 耐司帕沙星者占33%，而耐氧氟沙星者為17%。在治療MDR-TB時宜選用療效確切的氟喹諾酮類藥物，不宜按其最低抑菌濃度逐步升級用藥。已有較多報道表明耐氟喹諾酮類菌株逐漸增多，更提示需堅持聯(lián)合用藥的原則。

    五、小結

    氟喹諾酮類藥物是目前治療結核病，尤其是耐藥結核病、MDR-TB以及XDR-TB的主要藥物之一，也用于治療對一線抗結核藥物不能耐受者，它具有抗菌譜廣、抗菌活性強、毒副反應小、口服易吸收、服用方便的特性。其抗結核活性莫西沙星>左氧氟沙星>氧氟沙星，有一定的交叉耐藥性，因此對于耐藥結核病，應根據(jù)藥敏結果選擇敏感藥物組合的方案，對于氧氟沙星低度耐藥者，建議直接用莫西沙星治療。

    但隨著氟喹諾酮類藥物在抗感染及結核病治療中的廣泛應用，耐藥率不斷增加，因此，如何科學、正確、合理地應用氟喹諾酮類藥物進行結核病治療是迫切需要關注的問題。（氟喹諾酮類藥物在結核病治療中的應用 初乃惠，黃學銳）