——卒中防控的最佳干預(yù)人群

    2015年6月26日，中國(guó)卒中學(xué)會(huì)第一屆學(xué)術(shù)大會(huì)暨天壇國(guó)際腦血管病會(huì)議（CSA&TISC）在北京國(guó)家會(huì)議中心隆重召開。國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院王擁軍教授帶來題為“非致殘性高危缺血性腦血管事件”的精彩報(bào)告。詳細(xì)內(nèi)容如下：

    中國(guó)腦血管疾病病負(fù)擔(dān)

    中國(guó)腦血管病的疾病負(fù)擔(dān)是最重的，從2010年LANCET雜志發(fā)表的文章中可以看到，中國(guó)是全世界卒中發(fā)病率最高、死亡率次高的國(guó)家，疾病負(fù)擔(dān)在全球非常高。

    腦血管病發(fā)病是從易感因素和危險(xiǎn)因素的交互作用之后產(chǎn)生亞臨床病變，如果不進(jìn)行干預(yù)則會(huì)產(chǎn)生臨床病變，其臨床嚴(yán)重程度可分為致殘性卒中和非致殘性卒中，而如果是非致殘性腦血管病，如果再次復(fù)發(fā)的話，會(huì)發(fā)生致殘性腦血管病，最終使病人死亡。所以中國(guó)和全世界比較起來，疾病負(fù)擔(dān)到底有多重？2010年中國(guó)衛(wèi)計(jì)委的數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)腦血管病的死因排在第一位，占136.44/10萬，高于惡性腫瘤和其他疾病。

    中國(guó)和西方先進(jìn)國(guó)家比較起來，還有一個(gè)不同，美國(guó)卒中死亡率在下降，而中國(guó)腦血管病每年遞增8%,這個(gè)速度依然還在長(zhǎng)，這個(gè)原因到底是什么，目前還不是很清楚。

    中國(guó)腦血管病防控的最佳窗口？

    從防控的角度可能有兩種思路，一種思路是防控普通人，即在亞臨床病變之前來進(jìn)行防控，這個(gè)時(shí)候效果會(huì)很好，但是在中國(guó)這個(gè)發(fā)展中國(guó)家來講，成本極高，普通人群的依從性會(huì)很低，可能不會(huì)按照我們的方式去防控。如果發(fā)病之后進(jìn)行防控的話，這個(gè)時(shí)候效果會(huì)很差，但成本會(huì)降低，依從性會(huì)提高。所以對(duì)我們來講是個(gè)兩難的選擇，到底選擇前端還是后端呢？所以在我們中國(guó)腦血管病提出了一個(gè)最佳防控窗口問題，到底應(yīng)在哪個(gè)地方進(jìn)行防控？

    從過去的中國(guó)卒中登記中可以看到，中國(guó)腦血管病和西方一樣，缺血性卒中仍然是主流，占全部腦血管病的72%,在這些病人中，可把病人在缺血之后分為致殘性和非致殘性兩類，如果是致殘性，大家知道目前沒有干預(yù)手段，只能等到康復(fù)措施。如果是非致殘性，可以把病人分為高危非致殘性和低危非致殘性。所謂低危是指病人是穩(wěn)定的，不會(huì)發(fā)生大卒中事件，如果是高危病人，未來可能再次復(fù)發(fā)，回到大卒中。關(guān)于防控窗口，應(yīng)該是尋找高危非致殘性腦血管事件，這可能是對(duì)中國(guó)的成本降低最合適的窗口，所以我再次提出，中國(guó)最佳的窗口是高危非致殘性缺血性腦血管病，也是我們下一步的重點(diǎn)。那么現(xiàn)在我們有幾個(gè)問題要回答：

    四大問題

    Q:①中國(guó)有多少非致殘性缺血性腦血管??？

    A:中國(guó)腦血管病流行病學(xué)，中國(guó)TIA流行病學(xué)和知曉率研究、中國(guó)國(guó)家卒中登記Q:②如何預(yù)測(cè)非致殘腦血管病的高危狀態(tài)？

    A:缺血性腦血管病預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的臨床和實(shí)驗(yàn)室研究Q:③高危非致殘缺血性腦血管病的最佳治療手段是什么？

    A:2013年我們發(fā)表了CHANCE研究（雙重抗血小板藥物用于急性非致殘性血管事件高危人群的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）Q:④我們?nèi)绾问沟梅乐垢鼮榫珳?zhǔn)和高效？

    A:藥物基因組、藥物蛋白組和顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的相關(guān)研究①中國(guó)有多少非致殘性缺血性腦血管病？

    圍繞這項(xiàng)工作，我們團(tuán)隊(duì)做了三項(xiàng)研究，第一個(gè)是中國(guó)腦血管病流行病學(xué)數(shù)據(jù)，第二個(gè)是最近剛剛發(fā)表的中國(guó)TIA流行病學(xué)和知曉率研究，第三個(gè)是在過去的幾年間發(fā)表的一系列有關(guān)中國(guó)國(guó)家卒中登記研究。

    中國(guó)腦血管病流行病學(xué)  從中國(guó)流行病學(xué)中可以看到，患病率（2010年）超過336.3/10萬人，死亡率（2010年）為103——136.7/10萬人，致殘率（DALYs）接近40/10萬人。從住院卒中登記研究中可以看到，住院期間中國(guó)TIA人群比例極低，只占6.2%,美國(guó)23%,加拿大27%,中國(guó)到底是沒有TIA病人還是TIA病人不住院，這需要一個(gè)社區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查。

    中國(guó)TIA流行病學(xué)和知曉率研究  我們?cè)谥霸O(shè)計(jì)、實(shí)施了我國(guó)全國(guó)范圍的TIA流行病學(xué)調(diào)查，剛剛發(fā)表于Neurology雜志，通過這個(gè)研究可以看到，中國(guó)TIA病人并不少，按照目前患病情況高達(dá)2390萬人。而這些病人早期沒有被識(shí)別，沒有接受入院治療，所以，TIA的診斷率、治療率低下，治療不規(guī)范，是我國(guó)缺血性卒中發(fā)病率高的重要原因。這些病人中有多少是高危的呢？我們對(duì)這兩千多萬人進(jìn)行了**D2評(píng)分，發(fā)現(xiàn)**D2≥4分的病人占78.17%,所以高危的人群占2/3,這2/3的人實(shí)際上在早期是不穩(wěn)定的。

    中國(guó)國(guó)家卒中登記  再看一下輕型卒中，我們對(duì)兩次登記研究做了對(duì)照，2007年CNSR-1,當(dāng)時(shí)輕型卒中與TIA加在一起的話，可以看到占到整個(gè)住院的38%,到了CNSR-2的時(shí)候，這個(gè)數(shù)據(jù)升高到51%.所以，隨著我們醫(yī)療的進(jìn)步，中國(guó)水平的提高，輕的病人越來越多，重的病人越來越少，所以對(duì)未來防控輕型卒中和TIA病人有可能在未來的任務(wù)中顯得更重，這是我們中國(guó)的一個(gè)趨勢(shì)。針對(duì)這個(gè)趨勢(shì)，我們做了一系列研究來開展針對(duì)國(guó)人的卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素驗(yàn)證，我們驗(yàn)證了國(guó)際上已經(jīng)有的危險(xiǎn)因素和中國(guó)的一些因素，發(fā)現(xiàn)下面這些因素對(duì)病人的高危是有影響的。

    對(duì)于這些病人，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，合并顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的病人，尤其是合并顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的病人1年復(fù)發(fā)率更高。入院高NIHSS評(píng)分，顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄，多發(fā)梗死，既往冠心病病史是輕型卒中1年復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。關(guān)于輕型卒中病人預(yù)后的相關(guān)因素，我們也做了回顧性分析，這些分析對(duì)未來發(fā)現(xiàn)哪些是高危病人奠定了非常重要的基礎(chǔ)。

    輕型卒中病人在中國(guó)國(guó)家卒中登記中發(fā)現(xiàn)還有一個(gè)重要特征，如果病人很輕的話，其二級(jí)預(yù)防的長(zhǎng)期依從性很差，約1/3的患者出院后3個(gè)月時(shí)停用至少一種二級(jí)預(yù)防藥物。在12個(gè)月時(shí)，大概二級(jí)預(yù)防藥物依從性低到30%以下，所以長(zhǎng)期依從性降低是輕型卒中和TIA病人目前的另外一個(gè)不能忽視的現(xiàn)象。

    把剛才的數(shù)據(jù)總結(jié)一下，中國(guó)腦血管病有龐大的人群，TIA病人占84.6%,缺血性腦血管比例（78.17%）、非致殘性缺血性腦血管病比例（43.34%）、高危非致殘性缺血性腦血管病比例（41%）都非常高，所以對(duì)于中國(guó)腦血管病防控，這些人群是不能忽視的。

    ②如何預(yù)測(cè)非致殘腦血管病的高危狀態(tài)？

    我們之前對(duì)腦血管病預(yù)后的一系列風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行了預(yù)測(cè)，而且我們中心在過去十年間對(duì)國(guó)際上一系列模型也進(jìn)行了驗(yàn)證，知道哪些在中國(guó)可以用，哪些在中國(guó)不能用。之后大家都知道，在所有的預(yù)測(cè)模型中，就是所有的預(yù)測(cè)，對(duì)復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)，對(duì)于輕型卒中都似乎無效。所以我們今年建立了輕型卒中復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)模型，這個(gè)模型被稱為CHANCE模型。這一預(yù)測(cè)可以發(fā)現(xiàn)，病人超過60歲，合并高血壓、糖尿病，NIHSS評(píng)分特別高，和抗血小板治療有可能對(duì)這個(gè)病人的結(jié)局是有影響的。我們之后對(duì)血液中的分子標(biāo)志物也進(jìn)行了一些研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞增高、同型半胱氨酸升高，超敏C反應(yīng)蛋白增高和sCD40L/p-PLA2升高，會(huì)使病人的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加，這對(duì)分子標(biāo)志物的預(yù)測(cè)也奠定了基礎(chǔ)。同樣，我們也發(fā)現(xiàn)病人合并顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的人群，復(fù)發(fā)也會(huì)增加。中國(guó)顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化狹窄研究（CICAS）發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的病人如果合并三個(gè)危險(xiǎn)因素，其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加數(shù)倍。CHANCE亞組也發(fā)現(xiàn)，伴有顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的非致殘腦血管病患者90天卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。我們對(duì)輕型卒中早期惡化也做了一些預(yù)測(cè)，哪些病人在住院期間會(huì)惡化，發(fā)生進(jìn)展性卒中，我們也建立了自己的因素。小卒中早期神經(jīng)功能惡化是一年卒中復(fù)發(fā)的***危險(xiǎn)因素。

    ③高危非致殘缺血性腦血管病的最佳治療手段是什么？

    2013年，在中國(guó)114家醫(yī)院的參與下，我們研究了早期雙重抗血小板可以抑制輕型卒中/TIA不發(fā)生卒中事件，研究（CHANCE）發(fā)表在2013年《NEJM》雜志上，可以發(fā)現(xiàn)在早期發(fā)病24h使用雙重抗血小板可以減少腦血管病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)32%,且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，成為腦血管病防止復(fù)發(fā)的新靶點(diǎn)。在最近《Circulation》剛發(fā)表的1年的隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這個(gè)療效可以持續(xù)一年。2013年《Circulation》雜志上發(fā)表的薈萃分析聯(lián)合國(guó)際的一些雙抗試驗(yàn)也證實(shí)，早期雙抗對(duì)輕型卒中/TIA病人降低卒中復(fù)發(fā)是有肯定效果的。CHANCE研究結(jié)果被美國(guó)AHA/ASA2014年《缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南》采納，被單獨(dú)列為抗血小板治療新的臨床推薦意見。同時(shí)，CHANCE研究結(jié)果改寫了《中國(guó)缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2014》。該研究還被國(guó)際評(píng)為2013年神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域年度十大進(jìn)展之一，到目前也被超過112萬研究所引用。

    ④我們?nèi)绾问沟梅乐垢鼮榫珳?zhǔn)和高效？

    我們對(duì)氯吡格雷藥物基因組、阿司匹林藥物基因組、抗血小板藥物蛋白組和顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄亞組進(jìn)行了進(jìn)一步的分析，發(fā)現(xiàn)在中國(guó)病人中，氯吡格雷藥物基因組和西方是不一樣的，中國(guó)氯吡格雷慢代謝和中間代謝的人超過50%,這個(gè)是我們未來中國(guó)防控的一個(gè)非常重要的需要考慮的因素。同樣發(fā)現(xiàn)，在阿司匹林藥物基因組中，對(duì)血小板表面受體、環(huán)氧化酶、凝血因子、活化因子乙酰水解酶受體基因變異可能影響阿司匹林療效。

    藥物蛋白方面，我們研究了一系列蛋白發(fā)現(xiàn)有三個(gè)蛋白可以影響抗血小板藥物療效，其中最重要的是血中的糖化白蛋白（GA），這個(gè)研究發(fā)表在《Neurology》雜志上。研究發(fā)現(xiàn)，GA能夠區(qū)分氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林和單用阿司匹林對(duì)預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的作用。當(dāng)血中GA增加的時(shí)候，雙抗的療效降低30%.所以，這為未來更精準(zhǔn)的選擇藥物奠定了基礎(chǔ)。我們還對(duì)CHANCE的顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的亞組做了分析，發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化狹窄的高危TIA和小卒中患者雙聯(lián)抗血小板治療獲益可能更大。

    在顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄方面，我們還有一項(xiàng)研究，建立了國(guó)際上首個(gè)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（FFR）評(píng)價(jià)云計(jì)算平臺(tái)，這個(gè)是我們和中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合作新建的一個(gè)平臺(tái)，第一次用無創(chuàng)的方式來計(jì)算顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄血流儲(chǔ)備情況，同時(shí)我們也在國(guó)內(nèi)研發(fā)了首個(gè)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄治療的藥物涂層支架，這個(gè)支架在天津已經(jīng)生產(chǎn)，正在做臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)這個(gè)試驗(yàn)結(jié)束之后，將會(huì)開展藥物涂層支架對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄下一步的研究。那么，我們?nèi)绾伟堰@種成果推廣至更多的人群呢，在今年我們開展了幾項(xiàng)工作，想在中國(guó)推廣數(shù)以千計(jì)的醫(yī)院使用這種新治療方式。我們團(tuán)隊(duì)圍繞這項(xiàng)工作一共發(fā)表了117篇SCI文章，累計(jì)影響因子525,這也為我們中國(guó)最佳防控窗口奠定了一個(gè)非常好的基礎(chǔ)。

    應(yīng)對(duì)HR-NICE的策略

    下一步的工作，我們想在中國(guó)卒中協(xié)會(huì)的平臺(tái)下，在中國(guó)建立這些高危病人優(yōu)先住院制度，也建立非致殘缺血性腦血管事件的專病門診，出版非致殘缺血性腦血管病臨床指南和臨床路徑，同時(shí)也開展非致殘缺血性腦血管病醫(yī)生教育活動(dòng)，以及通過中國(guó)的媒體開展非致殘缺血性腦血管病患者教育活動(dòng)，通過這些活動(dòng)，能夠使最佳窗口人群在中國(guó)得到落實(shí)，使中國(guó)腦血管病在發(fā)病的時(shí)候得到控制。