2015年ASCO年會將于5月29日--6月2日在美國芝加哥召開，6月1日上午將公布Ublituximab+TGR-1202+依魯替尼聯(lián)合治療B細(xì)胞惡性腫瘤療效的試驗結(jié)果。詳情如下：

    【背景】

    現(xiàn)在出現(xiàn)了多種治療B細(xì)胞惡性腫瘤的新型靶向藥物，但是很少有研究成功并安全地聯(lián)合這些藥物。Ublituximab（UTX）是一種新型乙二醇工程化的單克隆抗體（mAb），以CD20抗原的獨(dú)特表位為靶點(diǎn)。TGR-1202（每天服用一次）是下一代PI3Kδ抑制劑，作用于復(fù)發(fā)/難治血液學(xué)惡性腫瘤患者。這項1期試驗評估了新型抗CD20 + PI3Kδ + BTK抑制劑三藥聯(lián)合治療B細(xì)胞惡性腫瘤的安全性。

    【方法】

    以前經(jīng)治療的，患有復(fù)發(fā)/難治慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）或B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）且ECOG PS ≤ 2 的患者符合條件。PI3Kδ或BTK難治患者符合條件。試驗采用3+3劑量遞增設(shè)計來***評估CLL & NHL患者組的安全性和劑量限制毒性（DLT）。

    UTX劑量為：第1、2療程的第1,8,15天和4,6,9,12療程的第1天劑量為900mg,TGR-1202的劑量遞增（400mg, 600mg, 800mg, 1200mg）。依魯替尼的劑量為420mg（CLL）和560mg（NHL）。通過Hallek 2008檢測其治療CLL的初始療效，通過Cheson 2007檢測其治療NHL的初始療效。

    【結(jié)果】

    2015年2月，研究者對10名患者評估了安全性：4例濾泡淋巴瘤（FL），3例CLL/SLL,1例邊緣帶（MZL），1例套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）和1例里克特DLBCL.中位年齡61歲（范圍51-76）；8 M/2 F;之前接受療法的中位數(shù)為3（范圍：1-4）。到當(dāng)前劑量（TGR-1202:600 mg）為止未發(fā)生DLTs.

    不良反應(yīng)包括：腹瀉，便秘和疲勞（發(fā)生率都為30%,未發(fā)生3/4級不良反應(yīng)），第一天的輸注相關(guān)反應(yīng)率為20%（無3/4級），嗜中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率為20%（1例3/4級）。

    7名患者用于評估療效。ORR為86%,除了里克特疾病患者，其它患者都發(fā)生緩解：FL （2）， CLL/SLL （2）， MZL （1）和MCL（1）。第8周觀察到所有緩解，而且患者在1-5+個月持久緩解。

    【結(jié)論】

    至今為止，這是抗CD20,PI3Kδ和BTK抑制劑的首次聯(lián)合。UTX + TGR-1202 +依魯替尼耐受性良好，對經(jīng)大量預(yù)處理的高危B細(xì)胞惡性腫瘤有早期療效。TGR-1202劑量遞增至800mg.根據(jù)三藥聯(lián)合的療效，將進(jìn)行II期研究。

    英文摘要：

    Safety and activity of the chemotherapy-free t**let of ublituximab, TGR-1202, and ibrutinib in relapsed B-cell malignancies. （Abstract No: 8501）Session Type:Oral Abstract Session

    Background: Multiple novel targeted agents are emerging for B-cell malignancies, but few studies have successfully and safely combined these agents. Ublituximab （UTX） is a novel glycolengineered mAb targeting aunique epitope on the CD20 antigen. TGR-1202 is a next generation, once daily,PI3Kδ inhibitor, active in patients （pts） with rel/ref hematologic malignancies （Burris, 2014）。 This Ph 1 trial evaluates the safety of the first t**let combination of a novel anti-CD20 + PI3Kδ + BTK inhibitor in pts with B-cell malignancies.

    Methods: Eligible pts had rel/ref CLL （including Richter's） or B-cell NHL with an ECOG PS ≤ 2 w/o limit to number of prior therapies. Pts refractory to prior PI3Kδ or BTK were eligible. CLL & NHL cohorts were evaluated independently in a 3+3 dose escalation design to evaluate safety and dose limiting toxicities （DLT）。 UTX was dosed at 900mg on D1, 8, 15 of Cyc 1 & 2 and D 1 on Cyc 4, 6, 9 & 12. TGR-1202 was dose escalated （400mg, 600mg, 800mg, 1200mg）。 Ibrutinib was dosed at 420mg （CLL） and 560mg （NHL）。 Preliminary efficacy was examined （CLL per Hallek 2008 / NHL perCheson 2007）。

    Results: As of Feb 2015, 10 pts were evaluable for safety: 4 follicular （FL）， 3 CLL/SLL, 1 marginal zone （MZL）， 1 mantle cell（MCL） and 1 Richter's DLBCL. Med age 61 yo （range 51-76）； 8 M/2 F; median prior Tx = 3 （range 1-4）。 No DLTs have occurred up to the current dose （600 mgTGR-1202）。 AEs （all causality） included: diarrhea, constipation and fatigue（30% each, no G 3/4）， Day 1 infusion related reactions at 20% （no G 3/4） and neutropenia at 20% with 1 event G 3/4. 7 pts were evaluable for efficacy. ORRwas 86% with all pts except the Richter's responding （FL （2）， CLL/SLL （2）， MZL（1） and MCL （1））。 All responses were observed by week 8 （1 CR / 5 PR's）。 Patients remain on study from 1 – 5+ months.

    Conclusions: To date, this is the first combination of ananti-CD20, a PI3Kδ and a BTK inhibitor. UTX + TGR-1202 + ibrutinb was well tolerated with significant early activity across heavily pre-treated and high-risk B-cell malignancies. Dose escalation continues with TGR-1202 at 800mg. Based upon the early activity of the t**let, Ph II studies are planned.