肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我國最常見的惡性腫瘤之一，全球每年新發(fā)肝癌約100萬例，我國約占一半。盡管肝癌的防止已取得顯著進(jìn)展，但其死亡率仍高居我國惡性腫瘤的第二位。肝癌的早期診斷率低，許多患者一旦確診已是中晚期且缺乏根治手段，轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)率高是肝癌診治的重要瓶頸問題。此外，目前肝癌的診治有待進(jìn)一步規(guī)范。面對(duì)肝癌防止存在的諸多問題，本文僅就臨床的一些問題或困惑，談幾點(diǎn)粗淺的思考。

    肝癌患者越來越多的困惑

    肝癌發(fā)生的原因十分復(fù)雜，除HBV、HCV等病毒感染外，酗酒、脂肪肝等多種慢性肝病均可導(dǎo)致肝癌。本文僅以乙型肝炎相關(guān)性肝癌為例。雖然從流行病學(xué)資料已經(jīng)證實(shí)：隨著乙型肝炎疫苗的普遍接種以及有效的抗病毒藥物的廣泛應(yīng)用，其發(fā)生率已有明顯下降。然而，一些臨床醫(yī)生常有這樣的困惑：為什么肝癌在肝病住院患者的比例不斷攀升？雖然大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道抗病毒治療可明顯降低HCC的累積發(fā)生率，為何有些文獻(xiàn)并沒有顯示類似的結(jié)論？為何一部分抗HBV治療應(yīng)答好的患者還會(huì)發(fā)生肝癌。

    事實(shí)上，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及臨床實(shí)踐業(yè)已表明，臨床診治手段的進(jìn)步，如有效的抗病毒治療的確能夠降低肝硬化、肝衰竭和肝癌的發(fā)生率，從而延長患者的生存期。患者生存期延長，更多的患者能夠免于死于肝衰竭及肝硬化的并發(fā)癥，也使部分患者“有機(jī)會(huì)”進(jìn)入發(fā)生肝癌的階段。需要注意的是，抗HBV治療雖然可降低HCC發(fā)生率，但并不能完全阻止HCC的發(fā)生。我們在解讀循證醫(yī)學(xué)證據(jù)時(shí)，一定要注意人群發(fā)生率與臨床實(shí)踐中的個(gè)體是有區(qū)別的，發(fā)生率的下降，并不意味著每一個(gè)個(gè)體不會(huì)發(fā)生。

    肝癌的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，從某種角度而言，肝癌是一種慢性疾病，其發(fā)生并非在短期內(nèi)，需要經(jīng)歷多步驟慢性發(fā)生發(fā)展的過程。雖然HBV DNA水平是肝癌發(fā)生的重要因素，但尚有多種因素參與其中，諸如感染病毒時(shí)間的長短、病毒的變異、與宿主基因的整合、肝臟慢性炎癥以及宿主因素等。肝硬化也是HCC發(fā)生的一個(gè)***危險(xiǎn)因素。我國絕大多數(shù)肝癌患者是在慢性肝炎和肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的，慢性肝炎、肝硬化和肝癌三者既相對(duì)***又有一定的關(guān)聯(lián)，不可分割。因此，必須將三者作為一個(gè)整體進(jìn)行研究和臨床干預(yù)，對(duì)患者進(jìn)行全程監(jiān)測與管理。從這個(gè)意義上講，乙型肝炎感染的自然史應(yīng)延伸，一旦感染，需要終生監(jiān)測。

    臨床診斷技術(shù)的進(jìn)步與局限性

    肝癌的早期診斷是臨床診療和預(yù)后的關(guān)鍵。尤其是現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，大大提高了早期診斷率，也為臨床上肝癌的定位、定性、定量和分期以及治療方案的制訂提供了重要的依據(jù)。然而，目前的診斷技術(shù)還存在不少瓶頸，需要注意靈敏度與特異性、定位與定性的平衡。目前，對(duì)于直徑約2 cm大小的結(jié)節(jié)很難定性，通過常規(guī)影像學(xué)隨訪，僅有1/3的患者能在發(fā)展到典型HCC結(jié)節(jié)前被確診，因此迫切需要更好的診斷工具來區(qū)分瘤前結(jié)節(jié)和早期HCC。有學(xué)者認(rèn)為，結(jié)合分子生物學(xué)、免疫染色等技術(shù)可有助于提高病理診斷的準(zhǔn)確性。

    血清學(xué)診斷標(biāo)志物作為重要的無創(chuàng)診斷手段一直為大家所關(guān)注。雖然在國際上，隨著影像學(xué)技術(shù)的日益進(jìn)步，加上歐美肝癌發(fā)生的基礎(chǔ)肝病與我國存在差異，血清甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）的重要性有所下降，但AFP在我國肝癌的定性診斷中仍發(fā)揮重要作用。但臨床醫(yī)生一定要注意，至少有40%的肝癌患者AFP不升高。為此，不少學(xué)者也探索一些新的血清標(biāo)志物的臨床價(jià)值如異常凝血酶原（DCP）、甲胎蛋白異質(zhì)體（AFP L3）、磷脂酰肌醇-3（GPC3）、DKK1、高爾基體蛋白73（GP73）等，目前多作為AFP的補(bǔ)充。

    臨床分期的價(jià)值與局限性

    對(duì)于HCC的分期，目前國際各個(gè)指南并不統(tǒng)一，其中，TNM分期雖然被認(rèn)為是最規(guī)范的，但由于血管侵犯等重要指標(biāo)在手術(shù)前難以準(zhǔn)確判斷，也沒有說明患者的肝功能狀況等原因，臨床采用率比較低。巴塞羅那肝癌分期系統(tǒng)（Barcelona clinic liver cancer staging system，BCLC）比較全面地考慮了腫瘤、肝功能和全身情況，且與治療方案的選擇與可能的生存期判斷相聯(lián)系，易于臨床操作，目前被廣泛采用，也被應(yīng)用于臨床試驗(yàn)研究的設(shè)計(jì)。

    然而，該分期以腫瘤大小為分期的重要依據(jù)，缺乏反應(yīng)腫瘤生物學(xué)特性的指標(biāo)，容易造成對(duì)某些患者病情的低估，乃至治療決策的偏差。因研究發(fā)現(xiàn)20%的2 cm大小的腫瘤、30%～60%的2～5 cm大小的腫瘤和60%～90%的>5 cm的腫瘤存在微血管侵犯。因此，未來該分期需要結(jié)合反應(yīng)腫瘤生物學(xué)特性的指標(biāo)，才能更好地指導(dǎo)患者的個(gè)體化治療。

    東西方指南（共識(shí)）的比較

    目前國際上已有多部關(guān)于肝癌診治指南或共識(shí)，但鑒于東西方肝癌在病因、肝硬化所占比例、宿主遺傳背景、各地區(qū)診治水平以及醫(yī)患的理念等方面均存在差異。因此，對(duì)于國外指南或共識(shí)，既要借鑒又要結(jié)合我國患者的特點(diǎn)。譬如，我國肝癌患者多有肝硬化基礎(chǔ)，而依據(jù)BCLC臨床分期僅有小部分早期患者接受手術(shù)，顯然不適合目前我國肝癌診療的實(shí)際。2011年，我國頒布了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》，提出了富有我國特色的治療規(guī)范，反映了我國肝癌診治豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，但有些尚缺乏高級(jí)別臨床證據(jù)的支持。未來還需要不斷強(qiáng)化循證醫(yī)學(xué)的觀念，提高臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，制訂證據(jù)級(jí)別更高、符合我國患者疾病特征的肝癌臨床分期與治療策略。

    臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的問題

    臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)需要注意倫理與科學(xué)原則。目前除依據(jù)BCLC分期進(jìn)行分組外，還需要做好研究人群的平衡分層，國際多中心試驗(yàn)還應(yīng)根據(jù)不同研究地區(qū)進(jìn)行分層分析。臨床試驗(yàn)中被隨機(jī)分至對(duì)照組的HCC患者也應(yīng)依據(jù)腫瘤分期接受當(dāng)前最佳標(biāo)準(zhǔn)治療。關(guān)于評(píng)價(jià)指標(biāo)，目前尤其強(qiáng)調(diào)生存時(shí)間等終點(diǎn)指標(biāo)。有關(guān)HCC臨床試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)、次要研究終點(diǎn)包括總生存期、至復(fù)發(fā)時(shí)間、至疾病進(jìn)展時(shí)間等指標(biāo)，且Ⅱ/Ⅲ期研究終點(diǎn)也有所不同，在解讀試驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)需要注意其差異。由于采用傳統(tǒng)實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）不能準(zhǔn)確反應(yīng)分子靶向藥物等治療導(dǎo)致的腫瘤壞死情況，因此歐美學(xué)者建議以存活腫瘤作為RECIST標(biāo)準(zhǔn)的靶病灶評(píng)估對(duì)象，以排除壞死腫瘤的干擾。

    治療目的和策略的再思考

    在肝癌的治療過程中，需要思考：治療的目的是為單純殺滅腫瘤而治療，還是以提高生活質(zhì)量、延長患者生存期為目標(biāo)？治療時(shí)是只著眼于腫瘤占位本身還是關(guān)注全局？治療是無規(guī)范的某科室“單兵作戰(zhàn)”還是多科室的“輪番轟炸”，還是真正意義的多學(xué)科協(xié)作？

    目前肝癌的診治涉及多個(gè)學(xué)科，治療手段大致包括手術(shù)（肝切除術(shù)、肝移植和姑息治療手術(shù)）、非手術(shù)治療（局部治療、介入栓塞以及分子靶向藥物治療等）以及進(jìn)入臨床試驗(yàn)研究在內(nèi)的其他治療，上述治療手段有各自的適應(yīng)癥與禁忌證。治療方案的選擇需要兼顧腫瘤本身特點(diǎn)、肝臟貯備功能、全身狀況等多種因素，而且由于部分肝癌發(fā)生的多灶性，其復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移是不可回避的問題。因此，要提高肝癌的治療水平，需要多個(gè)學(xué)科專業(yè)化的有效協(xié)作。

    總之，肝癌的臨床診治仍面臨不少挑戰(zhàn)，未來需要進(jìn)一步加強(qiáng)肝癌的預(yù)防，探索其發(fā)病機(jī)制，研發(fā)新的診治手段，開展高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)，不斷完善療效及預(yù)后評(píng)價(jià)體系。在臨床實(shí)踐中，立足患者利益，本著科學(xué)與人文關(guān)懷的精神，以循證醫(yī)學(xué)為基本原則，實(shí)現(xiàn)多學(xué)科真正有效的協(xié)作，制訂適合患者的規(guī)范與個(gè)體化的優(yōu)化綜合治療方案，進(jìn)一步提高肝癌患者的生存率及生活質(zhì)量。