患者，女性，53歲。母親曾患肺癌，月經(jīng)史及婚育史無特殊。2017年3月14日因“發(fā)現(xiàn)右乳腫塊”于山東省腫瘤醫(yī)院行“右乳乳腺癌保乳術（右乳乳腺腫瘤擴大切除十右側腋下前哨淋巴結活檢術十右腋下淋巴結清掃術)”。術后病理報告示：①（右乳）乳腺浸潤性導管癌，Ⅱ級，腫塊大小2cm×1,5cm×1.3cm,脈管內見瘤栓；送檢標本示“上、下、內、外、基底、皮膚”切緣均未見腫瘤累及。②右腋下前哨淋巴結1/4枚見癌轉移。③右腋下淋巴結1/18枚見癌轉移。免疫組化：AR(+),BRCA1(-),CK5/6(-)、CD34(-)、D2-40(-)、ER(++70%)、E-Cadherin(+)、GCDFP-15(-),Ki-67(+）50%、Mammaglobin(+),PR(-)、P53(+),P120(+)、TOPO-II(+)、HER2(-)。術后患者接受EC-T方案化療，前4周期為表柔比星160mg十環(huán)磷酰胺1.0g d1 q3w，5-8周期為多西他賽180mg d1 q3w”。后患者于2017年11-12月接受輔助放療：全乳50Gy,局部瘤床加量至60Gy。2017年10月至2022年10月接受他莫昔芬加卵巢功能抑制內分泌治療。2021年10月患者無明顯誘因下出現(xiàn)右足部響斷性疼痛，患者未在意，予以理療治療。1年間疼痛時有加重，并出現(xiàn)全身多處酸痛。2022年10月PET/CT檢查示：①右乳乳腺癌保乳術后改變，全身多發(fā)性骨轉移：②肝S2段可疑稍低密度灶伴FDG代謝局部增高，轉移瘤待排，建議MRI增強檢查。

入院后診療經(jīng)過

患者ECOG PS3分，坐輪椅入院，神清。雙側鎖骨上、腋下、腹股溝未觸及腫大淋巴結。身高168cm,體重58kg。疼痛評分NRS4-6分。 　考慮到患者內分泌治療后進展，且ER表達強陽性，遂采取哌柏西利加氟維司群聯(lián)合治療控制全身病灶進展。全身多處骨轉移，采用雙膦酸鹽治療護骨。NRS評分4-6分，予以鹽酸羥考酮鎮(zhèn)痛。約6個月后行全面復查，2023年5月31日患者上腹部MR平掃加增強檢查（圖1）：肝內多發(fā)性轉移瘤，部分較前增大；后腹膜區(qū)散在小淋巴結與前相仿。療效評價為PD;ECOG評分2分（可拄拐行走）。 患者病情較前再次進展，考慮乳腺腫瘤存在較高腫瘤異質性，遂患者至某省級中醫(yī)院行肝內腫塊穿刺術。術后肝臟腫塊穿刺標本病理結果為：惡性腫瘤。結合臨床及免疫組化結果符合乳腺浸潤性導管癌轉移。癌組織免疫組化染色結果：P53(5%+)、Ki-67 (30%+)，ER(-)、PR(50%1+）、HER2(1+),AR(90%2+)、P120(膜+)、Hep(-)、CK19（+）、Villin(-)、PAX-8(部分+)、TTF-1(-)、CDN-2(-)、GATA-3(+)。 

圖1.2023年5月31日上腹部MR檢查

患者于2023年7月2日開使接受晚期二線“白蛋白紫杉醇十卡鉑方案”治療，行卡鉑化療2分鐘后，患者出現(xiàn)面色潮紅、胸悶、氣急、呼吸不暢，考慮為卡鉑過敏，緊急于以地賽米松加葡萄糖酸鈣等對癥抗過敏處理，后癥狀緩解。23日改卡鉑為順鉑化療。8月11日、9月4日再次行“白蛋白紫杉醇十順鉑”化療2療程?；熀蠡颊呔霈F(xiàn)Ⅲ度白細胞減低，給予減量25%化療。2023年9月24日上腹部MR平掃加增強，對比5月31日片（見圖2）：肝內多發(fā)性轉移瘤，部分較前增大；后腹膜區(qū)散在小淋巴結與前相仿。2023年10月患者訴頭暈、頭痛，顱腦MR平掃加增強提示：左側頂葉和右側小腦轉移性腫瘤，腦白質變性(Fazekas1級)（圖3）。療效評價為PD。

圖2.2023年9月24日上腹部MR檢查

圖3.顱腦MR平掃加增強影像(2023年10月)

患者于2023年10-11月接受局部放療：全腦十局部推量，全腦95%PTV 36Gy/18次,局部腫瘤加量14Gy/7次。全身治療：卡培他濱1.5g q12h d1-14口服，2療程后再評估。2023年12月2日上腹部MR平掃加增強，對比9月24日片（見圖4）：肝內多發(fā)性轉移瘤，較前增多增大：后腹膜散在小淋巴結與前相仿。病情較前再次進展，并于治療過程中出現(xiàn)中重度貧（血紅蛋白60-80g/L),持續(xù)升血紅蛋白治療，暫停全身化療。

圖4.2023年12月2日上腹部MR檢查

2024年1月15日上腹部MR平掃加增強檢查，對比2023年12月2日片（見圖5）：肝內多發(fā)性轉移瘤較前增多，增大：后腹膜區(qū)散在小淋巴結與前相仿；左側腎上腺占位，考慮轉移。療效評價為PD。ECOG評分4分（臥床不起）。

圖5.2024年1月15日上腹部MR檢查

患者此時存在中重度貧血，ECOG評分上升至4分，且前幾療程化療并未取得滿意效果。因此，患者下一步治療需兼顧療效和安全性，方能為患者帶來新的轉機。結合循證醫(yī)學證據(jù)及藥物特性、可及性，下一步治療模式考慮“免疫聯(lián)合抗血管生成藥物”。2024年1月21日起患者接受信迪利單抗200mg靜脈滴注q3w十“安羅替尼8mg d1-14口服q3w”,過程順利?；颊?024年3月30日行上腹部MR平掃加增強，對比2024年1月15日片：肝內多發(fā)性轉移瘤較前縮?。鹤髠饶I上腺占位，較前縮小。療效評價為PR。ECOG評分2分（可拄拐行走）?；颊叩腃EA,CA125、CA19等腫瘤標志物水平在接受信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療后迅速下降，隨后保持穩(wěn)定。 患者四線治療的PFS尚未達到，至末次隨訪，患者病灶仍處于緩解狀態(tài)。

臨床特征歸納

(1)患者，女性，53歲。

(2)乳腺癌術后5年余，術后病理診斷（右乳）乳腺浸潤性導管癌Ⅱ級，ER(++，70%)、PR(-)、HER2(-）,pT1N1M0,ⅡA期；術后輔助化療EC*4-T*4。

(3)全身骨痛1年余，肝內轉移灶穿刺病理報告示：Ki-67(30%+)、ER(-)、PR(50%1+)、HER2(1+)。

(4)全身骨痛，初始NRS4-6分。

(5)先后經(jīng)歷一線強化內分泌治療（哌柏西利聯(lián)合氟維司群)、二線（白蛋白紫杉醇聯(lián)合順鉑）、三線（卡培他濱）化療，肝轉移灶并未明顯退縮，反而不斷進展。

(6)四線治療：信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼，肝內腫塊明顯控制。

討論

本病例首診時為一例LuminalB型(HER2陰性)早期乳腺癌，在接受根治性手術、輔助放化療及5年輔助內分泌的標準治療后，隨即出現(xiàn)復發(fā)轉移，肝轉移灶分子病理轉變?yōu)轭愃朴谌幮缘念愋汀；颊呓?jīng)歷了一線強化內分泌治療（哌柏西利聯(lián)合氟維司群)，二線（白蛋白紫杉醇聯(lián)合順鉑），三線(卡培他濱)化療后，肝轉移灶并未明顯退縮，反而不斷進展?？紤]到患者體力狀況不佳，且存在中重度貧血，下一步需選擇一種療效與安全性并重的治療方案。

抗血管生成藥物在乳腺癌中應用

血管生成在腫瘤生長及侵襲過程中扮演了重要角色。已有研究表明，抗血管生成藥物貝伐珠單抗單用或聯(lián)合化療藥物，對轉移性乳腺癌有一定療效[1]；其他小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI,如索拉非尼，舒尼替尼等，也在乳腺癌領域進打了探索。然而索拉非尼單獨使用并不能改善乳腺整患者的PFS,而舒尼替尼的不良反應限制了其在乳腺癌中的應用[2-4]。一項探討安羅替尼對接受過化療及內分泌治療的HR陽性/HER2陰性或發(fā)生轉移的三陰性乳腺癌患者的有效性及安全性研究顯示：三陰性乳腺癌患者隊列ORR10.0%(95%CI:0.25-44.50),疾病控制率(DCR)為70.0%(95%C1:34.75-93.33)[5]。因此，安羅替尼對既往經(jīng)過治療的轉移性HER2陰性乳腺癌患者表現(xiàn)出客觀療效，毒性可耐受。

抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療協(xié)同增效

同時，三陰性乳腺癌相比其他亞型乳腺癌周圍浸潤淋巴細胞比較豐富，為ICI的應用提供了免疫微環(huán)境基礎；且腫瘤突變負荷相對比較大，為機體免疫細胞的識別提供抗原基礎；三陰性乳腺癌PD-L1表達比較高，為ICI的應用提供了很好的靶點基礎。而這兩種藥物的聯(lián)合模式在三陰性乳腺癌動物模型基礎研究及臨床研究中均展示出了抗血管生成藥物能夠增強PD-1抑制劑抑制腫瘤的作用并提高其敏感性，在連續(xù)給藥組的患者中，ORR為43.3%，DCR為63.3%,中位PFS達到3.7個月。

總結

因此，抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療已經(jīng)在三陰性乳腺癌的治療中展現(xiàn)了應用前景，該治療模式也在NSCLC、結直腸癌、肝癌、宮頸癌等瘤種的治療中展現(xiàn)出了臨床獲益和應用價值。依據(jù)循證醫(yī)學證據(jù)及患者充分知情后，該患者應用了安羅春尼聯(lián)合信迪利單抗的治療方案，治療后肝轉移灶。左側腎上蹤占位均軟前顯者縮小，療效評價達P取，且體力狀態(tài)顯著改善，一舉扭轉了多次化療無效的治療“頹勢”，為患者重新迎來了生命的曙光。

參考文獻

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