卒中后癡呆（post-stroke dementia，PSD）是指卒中后發(fā)生的所有癡呆類型，包括血管性癡呆（vascular dementia，VaD）、阿爾茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）或其他變特性癡呆以及混合型癡呆。流行病學(xué)調(diào)查顯示，卒中可使癡呆風(fēng)險(xiǎn)增高至少2倍；由于研究人群和研究方法的不同，卒中發(fā)病后1年內(nèi)的癡呆發(fā)生率范圍為7.4%——41.3%不等。長期隨訪研究顯示，PSD可對至少半數(shù)卒中存活者產(chǎn)生影響，可增高卒中病死率和殘疾率，嚴(yán)重影響存活時(shí)間。

    PSD的發(fā)病機(jī)制涉及炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、谷氨酸興奮毒性、Ca2+超載、免疫抑制、膽堿能系統(tǒng)功能障礙等多種病理生理學(xué)過程。卒中導(dǎo)致關(guān)鍵部位病變，如海馬或腦白質(zhì)病變、微出血等，造成皮質(zhì)-皮質(zhì)下環(huán)路結(jié)構(gòu)和功能破壞，是PSD發(fā)生的主要解剖學(xué)機(jī)制。高血壓、糖尿病、高脂血癥、心房顫動(dòng)、腦血管病、大量吸煙等血管危險(xiǎn)因素以及細(xì)胞老化和變性是促進(jìn)血管損傷和P-淀粉樣蛋白沉積并最終導(dǎo)致PSD發(fā)病的重要因素。因此，針對血管危險(xiǎn)因素、神經(jīng)變性因素及其病理生理學(xué)過程進(jìn)行干預(yù)是防止PSD的主要措施。

    一、PSD的預(yù)防

    系統(tǒng)評價(jià)和匯總分析顯示，多發(fā)性卒中、卒中相關(guān)危險(xiǎn)因素以及卒中并發(fā)癥均與PSD存在顯著相關(guān)性，積極的卒中后康復(fù)和二級預(yù)防是預(yù)防PSD發(fā)病的重要措施?？顾ㄖ委?、控制各種危險(xiǎn)因素、飲食營養(yǎng)管理以及功能鍛煉等生活方式調(diào)整能通過防止卒中復(fù)發(fā)來直接或間接預(yù)防PSD的發(fā)生。

    血管危險(xiǎn)因素的干預(yù)

    1.降壓治療

    降壓治療是目前研究最廣泛和最有潛力的預(yù)防卒中后認(rèn)知損害（PSCI）和PSD的干預(yù)方式。不過，由于診斷標(biāo)準(zhǔn)、血壓控制水平、降壓藥選擇的不同以及隨訪時(shí)間較短等問題，降壓治療對PSD的預(yù)防作用仍存在著爭議。英國的一項(xiàng)大樣本隨訪研究證實(shí)，降壓治療能降低遠(yuǎn)期PSCI的相對風(fēng)險(xiǎn)。降壓幅度可能是影響降壓治療對認(rèn)知改善程度的重要因素，目前有3項(xiàng)研究正在對此進(jìn)行進(jìn)一步的探索。其中，皮質(zhì)下小卒中二級預(yù)防研究（SPS3）將觀察為期4年的強(qiáng)化降壓（收縮壓<130mmHg；1mmHg=0.133kPa）與常規(guī)降壓（收縮壓130——149mmHg）治療對卒中復(fù)發(fā)和認(rèn)知減退發(fā)生率的影響；卒中后認(rèn)知功能減退預(yù)防試驗(yàn)（PODCAST）也將關(guān)注卒中后強(qiáng)化降壓（收縮壓<125mmHg）與常規(guī)降壓（收縮壓<140mmHg）治療對降低PSD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的遠(yuǎn)期影響；收縮壓干預(yù)試驗(yàn)（SPRINT）將進(jìn)行既往有心腦血管病史人群的亞組分析，同時(shí)關(guān)注2種降壓策略（收縮壓<140mmHg與收縮壓<120mmHg）對VaD發(fā)生率的影響以及對血管性認(rèn)知損害（VCI）的保護(hù)效應(yīng)。

    2.降脂治療

    他汀類藥物治療被證實(shí)能降低PSCI風(fēng)險(xiǎn)，但匯總分析以及隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）并未發(fā)現(xiàn)其對腦血管病人群認(rèn)知功能的顯著改善作用。近期研究主要關(guān)注降脂幅度與改善認(rèn)知功能的關(guān)系，其中PODCAST將探討強(qiáng)化降脂（低密度脂蛋白膽固醇<2mmol/L）與常規(guī)降脂（<3mmol/L）治療對PSCI的保護(hù)作用。

    3.抗血小板治療

    抗血小板治療是預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的主要手段。倫敦卒中注冊隨訪研究證實(shí)，阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫治療與PSCI風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。SPS3研究也將關(guān)注阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合治療對腔隙性腦梗死后隨訪4年期間認(rèn)知功能的保護(hù)作用。

    4.聯(lián)合治療

    近年來，多項(xiàng)研究探討了聯(lián)合血管危險(xiǎn)因素干預(yù)對PSCI的預(yù)防作用。其中，抗血小板聚集、降壓、降脂等多種聯(lián)合治療被證實(shí)能顯著降低PSCI風(fēng)險(xiǎn)。此外，在首次卒中患者中進(jìn)行的一項(xiàng)RCT表明，多種血管危險(xiǎn)因素強(qiáng)化干預(yù)能改善執(zhí)行和記憶功能，但尚未得出強(qiáng)化控制危險(xiǎn)因素對卒中后1年認(rèn)知功能的有益影響，可能與隨訪時(shí)間僅為1年以及非最佳強(qiáng)化干預(yù)方案有關(guān)。

    生活方式干預(yù)

    1.飲食與營養(yǎng)

    飲食能直接或間接影響血管危險(xiǎn)因素的發(fā)生和發(fā)展，并可能通過減少卒中后遺癥和減輕缺血性神經(jīng)損傷來預(yù)防和延緩PSD的發(fā)生。地中海式飲食是一種對人類健康十分有益的飲食模式，血管事件高危個(gè)體長期堅(jiān)持地中海式飲食能明顯改善認(rèn)知功能，顯著降低認(rèn)知損害發(fā)生率。對14項(xiàng)營養(yǎng)與VaD相關(guān)性的回顧性或橫斷面研究進(jìn)行的系統(tǒng)評價(jià)表明，攝入抗氧化藥（尤其是維生素C和E）以及多脂性魚類可預(yù)防VaD發(fā)生，但通過飲食補(bǔ)充抗氧化劑對認(rèn)知功能無明顯作用。此外，飲食脂質(zhì)含量的研究結(jié)果存在矛盾，其預(yù)防VaD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)不足。

    2.功能鍛煉

    有氧鍛煉能改善卒中后認(rèn)知功能，可能與增加血清腦源性神經(jīng)生長因子表達(dá)有關(guān)。大量RCT提示，功能鍛煉對認(rèn)知功能具有顯著改善作用，但研究對象多不包括既往卒中患者。近年來的一些小樣本干預(yù)研究提示功能鍛煉在防止PSD方面具有極大潛力。Marzolini等對41例卒中后運(yùn)動(dòng)損害患者進(jìn)行6個(gè)月的有氧及抵抗運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后發(fā)現(xiàn)，包括注意力、視空間和執(zhí)行能力在內(nèi)的認(rèn)知功能顯著改善，PSCI患病率明顯下降。Rand等對11例卒中后執(zhí)行功能輕度下降者進(jìn)行6個(gè)月的有氧運(yùn)動(dòng)及***訓(xùn)練后發(fā)現(xiàn)，延遲回憶可提高至正常水平。一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)也證實(shí)，功能鍛煉能顯著改善卒中后認(rèn)知功能，尤其是執(zhí)行功能。

    二、PSD的治療

    膽堿酯酶抑制藥

    膽堿酯酶抑制藥可通過抑制膽堿酯酶增強(qiáng)乙酰膽堿的作用來延緩認(rèn)知功能損害，是目前用于治療PSD的主要臨床藥物，包括多奈哌齊、加蘭他敏和卡巴拉汀。大量臨床研究證實(shí)，膽堿酯酶抑制藥能顯著改善VaD患者的認(rèn)知功能，但對整體神經(jīng)功能改善不明顯。

    1.多奈哌齊

    多奈哌齊是治療VaD或PSD證據(jù)最充足的膽堿酯酶抑制藥（表1）。在2項(xiàng)為期24周的RCT基礎(chǔ)上進(jìn)行的一項(xiàng)多中心開放性30周擴(kuò)展研究顯示，雖然多奈哌齊改善阿爾茨海默病評估量表認(rèn)知分表（ADAS-cog）評分的幅度不如前24周，但仍能使其持續(xù)穩(wěn)定至54周，從而證實(shí)了多奈哌齊在改善認(rèn)知損害方面的長期療效。一項(xiàng)小樣本研究顯示，右側(cè)大腦半球卒中患者經(jīng)多奈哌齊治療4周后簡易智能檢查量表（MMSE）評分顯著提高，并證實(shí)這種改善可能與頂額葉神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重塑有關(guān)。另一項(xiàng)研究對168例認(rèn)知功能輕度下降的CADASIL患者給予多奈哌齊治療18周，盡管ADAS-Cog評分未見顯著差異，但執(zhí)行功能有所提高。

    多奈哌齊在整體功能方面的效果仍有爭議（表1）。一項(xiàng)為期24周的RCT提示，多奈哌齊能顯著改善VaD患者的認(rèn)知功能，但對整體功能沒有顯著影響。相反，一項(xiàng)小樣本II期對照研究顯示，在卒中發(fā)病后24h內(nèi)給予多奈哌齊并維持治療至60d，能顯著改善90d時(shí)的神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸，提示其可能對卒中后整體神經(jīng)功能有益。另一項(xiàng)開放性研究對VaD和混合性癡呆患者給予多奈哌齊治療24周，結(jié)果表明多奈哌齊能顯著提高認(rèn)知執(zhí)行功能，并證實(shí)其在整體功能方面具有顯著改善作用。

    2.卡巴拉汀和加蘭他敏

    卡巴拉汀和加蘭他敏對改善VaD或PSD患者認(rèn)知功能的有效性仍缺乏足夠的證據(jù)（表2）。近期的一項(xiàng)探索性研究表明，卡巴拉汀能提高PSCI患者的執(zhí)行功能。一項(xiàng)Cohrane系統(tǒng)評價(jià)表明，卡巴拉汀可顯著提高認(rèn)知功能，但不能提高整體功能、行為或日常生活能力，這一結(jié)論主要來自其中一項(xiàng)大樣本研究。

    既往研究顯示，加蘭他敏對混合型癡呆患者的認(rèn)知和整體功能下降具有顯著的延緩作用，而對VaD患者的日常功能無顯著影響。僅有的一項(xiàng)輕中度混合型癡呆研究間接證實(shí)，加蘭他敏不僅能改善認(rèn)知功能，而且也能提高生活質(zhì)量。Cochrane系統(tǒng)評價(jià)表明，加蘭他敏對VaD患者的認(rèn)知和整體功能均有改善作用，但胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較高。

    谷氨酸受體拮抗藥

    美金剛可通過拮抗谷氨酸受體和降低興奮性毒性改善認(rèn)知功能，除被批準(zhǔn)用于治療AD之外，還被證實(shí)能顯著改善輕中度VaD患者的認(rèn)知功能，但同樣對整體神經(jīng)功能改善不明顯。近期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究取得了一定進(jìn)展，從多方面表明美金剛能減輕腦缺血導(dǎo)致的神經(jīng)損傷，延緩微梗死發(fā)展和認(rèn)知損害，并能通過增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，降低反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞聚集，促進(jìn)血管形成以及感覺和運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)。這些研究結(jié)果為美金剛可能改善PSD的認(rèn)知功能和整體預(yù)后提供了一定的依據(jù)。

    尼莫地平

    已有研究證實(shí)，尼莫地平能顯著改善卒中后認(rèn)知功能，其機(jī)制可能與特異性作用于皮質(zhì)、齒狀回和海馬等重要認(rèn)知區(qū)域有關(guān)，但其療效仍存在爭議。目前認(rèn)為，給藥時(shí)機(jī)可能會(huì)影響尼莫地平的療效，急性或亞急性期開始治療可能對認(rèn)知獲益更大。近期的一項(xiàng)研究正在探討從卒中發(fā)病7d內(nèi)開始尼莫地平治療6個(gè)月對PSCI的保護(hù)作用。

    胞磷膽堿

    胞憐膽堿能提高卒中后執(zhí)行、注意和定向能力，其機(jī)制可能與增強(qiáng)損傷神經(jīng)元修復(fù)以及增加腦內(nèi)乙酰膽堿、去甲腎上腺素和多巴胺水平有關(guān)。近期的研究證實(shí)，胞磷膽堿能延緩VCI，但對整體功能作用仍存在爭議。IDEALE研究顯示，349例輕度VCI患者在接受胞磷膽堿治療9個(gè)月后認(rèn)知功能下降明顯延緩，但日?；顒?dòng)能力未能得到提高。另一項(xiàng)包括347例首次卒中患者的RCT證實(shí)，胞磷膽堿治療12個(gè)月能顯著提高注意力、執(zhí)行功能和時(shí)空定向力，整體功能也顯著改善。不過，近期的一項(xiàng)大樣本RCT表明，胞磷膽堿不能顯著改善急性缺血性卒中發(fā)病后90d時(shí)的神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸和日?；顒?dòng)能力。

    抗抑郁藥

    卒中后抑郁會(huì)影響患者的認(rèn)知功能，而且執(zhí)行功能損害也會(huì)增高老年性抑郁的發(fā)生率。有研究表明，5-羥色胺再攝取抑制劑氟西汀以及三環(huán)類抗抑郁藥去甲替林能改善運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)和整體神經(jīng)功能。此外，氟西汀對認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)均有改善作用，舍曲林能改善卒中患者的執(zhí)行功能，艾司西酞普蘭治療12個(gè)月能顯著改善卒中患者的記憶和整體功能。據(jù)推測，抗抑郁藥改善PSCI、運(yùn)動(dòng)和整體功能的機(jī)制可能與調(diào)節(jié)膽堿能傳遞、海馬可塑性以及增強(qiáng)神經(jīng)血管發(fā)生有關(guān)。

    其他藥物

    目前，還有多種其他藥物在VaD或PSD防止方面的研究取得了進(jìn)展。銀杏葉提取物具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用。近期的一項(xiàng)VaD動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，銀杏葉提取物能減輕自由基損傷，抑制腦皮質(zhì)和海馬CA1區(qū)神經(jīng)元凋亡，從而保護(hù)學(xué)習(xí)和記憶功能。一項(xiàng)包含71例VaD患者的臨床研究表明，銀杏葉提取物治療24周能顯著改善認(rèn)知功能和日?；顒?dòng)能力。另一項(xiàng)臨床研究也證實(shí)，VCI患者在接受銀杏葉提取物治療3個(gè)月后認(rèn)知功能和腦血流均顯著提高。腦蛋白水解物注射液（cerebrolysin）被證實(shí)能模仿神經(jīng)營養(yǎng)因子功能發(fā)揮認(rèn)知保護(hù)作用，近期的一項(xiàng)Cochrane評價(jià)表明，腦蛋白水解物注射液不僅能顯著提高VaD患者的整體神經(jīng)功能，對整體認(rèn)知功能和執(zhí)行功能也有顯著改善作用。小牛血去蛋白提取物注射液（actovegin，愛維治）能通過增加能量代謝發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。ARTEMIDA研究正在PSCI患者中評估小牛血去蛋白提取物注射液對改善認(rèn)知功能的作用。另一項(xiàng)RCT將評估中藥MLC901（包含9種傳統(tǒng)中草藥成分）應(yīng)用于VCI患者24周后認(rèn)知、情緒及日常生活活動(dòng)能力的變化。此外，認(rèn)知干預(yù)、重復(fù)經(jīng)顱磁**以及針灸治療均有潛在的改善PSD患者認(rèn)知功能的作用。

    三、結(jié)語

    PSD在卒中人群中的發(fā)病率較高，是導(dǎo)致卒中患者轉(zhuǎn)歸不良的***危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重影響著卒中患者的生活質(zhì)量和存活時(shí)間。因此，預(yù)防和延緩PSD的發(fā)生和發(fā)展在改善卒中患者生活質(zhì)量和延長壽命方面具有重要意義。

    近年來，已在血管因素干預(yù)和生活方式調(diào)整方面進(jìn)行了大量的探索研究，其中降壓治療以及功能鍛煉在降低PSD風(fēng)險(xiǎn)方面的研究前景尤為可觀，地中海式飲食和部分抗氧化營養(yǎng)素可能對預(yù)防PSD有益。在治療方面，除膽堿酯酶抑制藥和谷氨酸受體拮抗藥在改善PSD的認(rèn)知功能和整體功能方面具有臨床證據(jù)支持之外，尼莫地平、胞磷膽堿、抗抑郁藥和銀杏葉提取物等藥物治療研究也取得了一定的進(jìn)展。不過，近期的預(yù)防和治療研究普遍缺乏循證醫(yī)學(xué)的可信度，而一些正在進(jìn)行的大樣本研究，包括SPRINT（降壓治療）、SPS3（降壓與抗血小板治療）、PODCAST（降壓與降脂治療）、NICE（尼莫地平）、ICTUS（胞磷膽堿）、ARTEMIDA（小牛血去蛋白提取物注射液）、NEURITES（中藥MLC901），均將帶來進(jìn)一步的探索價(jià)值。未來還應(yīng)開展更多以PSCI或PSD為研究對象，以認(rèn)知功能為主要觀察指標(biāo)，以統(tǒng)一的PSD診斷標(biāo)準(zhǔn)及認(rèn)知功能評價(jià)量表為評價(jià)方法，以大樣本RCT和長期隨訪觀察為特征的高質(zhì)量臨床研究。