于11月20日發(fā)表在《Genome Biology》上發(fā)布的研究成果，挪威奧斯陸大學等機構(gòu)的研究人員對乳腺癌隊列入群進行分析，揭示了DNA甲基化和拷貝數(shù)改變對microRNA表達的影響，從而為乳腺癌中miRNA失調(diào)背后的機制提供了新證據(jù)。

　　microRNA（miRNA）是一類小的非編碼RNA分子，它通過控制mRNA穩(wěn)定性和翻譯而在轉(zhuǎn)錄后水平上調(diào)控基因表達。之前的研究發(fā)現(xiàn)，miRNA在癌癥中往往異常表達。在乳腺癌中，miRNA表達的改變與雌激素受體（ER）信號通路、增殖和轉(zhuǎn)移相關(guān)聯(lián)。然而，miRNA表達異常的潛在機制還不太清楚，可能的原因有DNA拷貝數(shù)改變、突變、表觀遺傳改變等。

　　為了了解乳腺癌中拷貝數(shù)和甲基化對miRNA表達的影響，奧斯陸大學K.G. Jebsen乳腺癌研究中心的Vessela N Kristensen領(lǐng)導的研究小組整合了全基因組的DNA甲基化、拷貝數(shù)和miRNA表達，以鑒定miRNA失調(diào)背后的遺傳機制。

　　研究人員利用安捷倫的8x15k miRNA芯片，開展了89個原發(fā)性乳腺癌樣本的miRNA表達譜分析。DNA甲基化分析使用的是Illumina的Infinium HumanMethylation450 BeadChip芯片，而DNA拷貝數(shù)分析則用的是Illumina Human-1 109k BeadChip SNP芯片。通過這一系列分析，他們鑒定出70個miRNA，其表達與拷貝數(shù)或甲基化的改變相關(guān)，或與兩者都相關(guān)。這些miRNA代表了5個miRNA家族。有趣的是，這些家族的成員編碼在不同的染色體上，在甲基化不足或甲基化過度時互補改變。

　　在隨后的驗證研究中，研究人員分析了另123名乳腺癌患者的miRNA表達和拷貝數(shù)數(shù)據(jù)。他們發(fā)現(xiàn)，在這70個miRNA中，41個的表達變化模式經(jīng)過確認。之后，研究人員在三個乳腺癌細胞系中開展了體外功能實驗，用miRNA模擬物來評估其功能意義。他們發(fā)現(xiàn)了4個miRNA（miR-21-3p、miR-148b-3p、miR-151a-5p和let-7e-3p），其中l(wèi)et-7e-3p在腫瘤中與甲基化不足相關(guān)，它誘導凋亡并降低細胞活力，而let-7e-3p低表達與預(yù)后不良有關(guān)。其他三個miRNA的過表達與拷貝數(shù)增加相關(guān)，會增加乳腺癌細胞系的增殖。此外，miR-151a-5p提高了磷酸化AKT蛋白的水平。

　　這項研究加深了人們對甲基化和拷貝數(shù)改變?nèi)绾斡绊憁iRNA表達的了解。而miRNA家族成員的冗余編碼增添了復(fù)雜性，在研究miRNA功能時應(yīng)當考慮。作者認為，他們的數(shù)據(jù)為乳腺癌中miRNA失調(diào)背后的機制提供了新證據(jù)。