大約20% 的乳腺癌患者中人類表皮生長因子受體2（HER2）過表達(dá)，HER2（也稱neu 或者c-erbB-2）是表皮生長因子酪氨酸激酶受體家族的原癌基因，診斷為乳腺癌患者存在HER2 擴(kuò)增和蛋白的過度表達(dá)，與無HER2 過度表達(dá)的乳腺癌比較，伴有HER2 擴(kuò)增和蛋白的過度表達(dá)的患者其腫瘤更易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，預(yù)后更差[1-3].

    全球批準(zhǔn)第一個(gè)針對HER2 過表達(dá)乳腺癌的人源化單克隆抗體曲妥珠單抗，它能與ErbB2 細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域相結(jié)合[4].作為人源化的單克隆抗體（mAb），在轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者中，曲妥珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合化療均能夠改善患者的緩解率，以及大多數(shù)患者的生存期。在早期乳腺癌的輔助治療過程中，曲妥珠單抗合并或續(xù)貫化療進(jìn)行治療在無病生存（PFS）和總生存（OS）方面均有顯著性獲益[5].曲妥珠單抗在治療HER2陽性乳腺癌患者中已有明顯的臨床效果，并被認(rèn)為是輔助治療和轉(zhuǎn)移后治療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案 [6,7].隨后有多個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)（Ⅱ和Ⅲ期）探索了在HER2 陽性乳腺癌的新輔助化療中加入曲妥珠單抗的療效，其一致的結(jié)論是與未加入曲妥珠單抗（19%——27%）相比，新輔助化療中加入曲妥珠單抗后pCR 得到了明顯提高（26%——65%）。在最近的一項(xiàng)Meta 分析中，曲妥珠單抗聯(lián)合化療的新輔助治療方案提高了HER2 陽性乳腺癌患者的病例完全緩解率（pCR） [8].對于HER2 過表達(dá)新輔助患者采用曲妥珠單抗聯(lián)合化療盡管pCR 得到了提高，仍有相當(dāng)一部分患者未達(dá)到PCR,而在未達(dá)到pCR 的患者中，保持著復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。曲妥珠單抗耐藥或未完全阻斷HER2信號通路是主要的問題，而雙通路阻斷可能是克服此問題的策略之一。曲妥珠單抗的有效性促使人們?nèi)ふ移渌膳c曲妥珠單抗聯(lián)用或序貫使用的HER2 靶向藥物，以提高治療療效[9].

    拉帕替尼是一種口服的高效、高選擇性、可逆的小分子ErbB1 和ErbB2 雙靶點(diǎn)抑制劑，能夠有效抑制ErbB1 和ErbB2磷酸化。拉帕替尼通過直接抑制ErbB2 受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而發(fā)揮其臨床療效[10-12],它作用于細(xì)胞內(nèi)，通過與HER1 和HER2 結(jié)合形成異源或者同源二聚體從而抑制下游的信號通路傳導(dǎo)。而且由于它是一種作用于細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)的小分子激酶抑制劑，在表達(dá)p95ErbB2 變異體且缺乏ErbB2 細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的腫瘤細(xì)胞中表現(xiàn)出臨床抗腫瘤活性[13,14].正因?yàn)榍字閱慰购屠撂婺嶙饔糜贖ER2 受體的不同部位，二者在原理和機(jī)制上可相互補(bǔ)充，臨床前實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)這兩藥的聯(lián)合使用可協(xié)同抑制乳腺癌細(xì)胞生長，增強(qiáng)對HER2 的阻斷效果[15].另外，更徹底、更全面地抗HER2 治療似乎可以減少 HER2 耐藥[16].曲妥珠單抗、拉帕替尼的抗 HER2 雙靶向藥物聯(lián)合在 HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的有效性已經(jīng)得到證實(shí)。

    在Ⅲ期NeoALTTO 試驗(yàn)中，455 位女性被隨機(jī)分配到曲妥珠單抗或拉帕替尼（每周1500mg）組或曲妥珠單抗+ 拉帕替尼（每周1000mg）組。最初，患者應(yīng)用抗HER2 單藥治療6 周，然后聯(lián)用紫杉醇（每周80mg/m2）治療12 個(gè)周。手術(shù)后，患者應(yīng)用FEC 方案化療，隨后改用與新輔助治療方案相同的靶向治療方案治療直至完成累計(jì)52 周靶向治療。與單靶治療組相比，雙重抗HER2 治療明顯提高了病理完全緩解率（定義為沒有乳腺浸潤性腫瘤的證據(jù)）。曲妥珠單抗單藥治療的緩解率為29%,拉帕替尼單藥治療的緩解率為25%,聯(lián)合治療的緩解率為51%.雙靶的pCR 率高于單靶曲妥珠單抗或拉帕替尼，且這一試驗(yàn)證實(shí)雌激素受體陰性腫瘤患者比雌激素受體陽性的腫瘤患者的病理完全緩解率高。2013 年S**S 會議上布魯塞爾乳腺國際組（BIG）主任Martine Piccart-Gebhart 對NEOALTTO 研究進(jìn)行探索性分析，研究雙重HER2 阻斷劑聯(lián)合治療提升的病理完全緩解率是否可以轉(zhuǎn)化無事件生存期和總生存期的改進(jìn)，結(jié)果顯示獲得pCR 的患者與未獲得pCR 的患者相比，EFS 和OS 顯著改善。[17]

    CHER-LOB 試驗(yàn)是一個(gè)非比較性的Ⅱ期試驗(yàn)，該試驗(yàn)中，121 位可以手術(shù)的HER2 陽性乳腺癌患者被隨機(jī)分配到曲妥珠單抗+ 拉帕替尼（每周1500 mg）組或曲妥珠單抗或拉帕替尼（每周1000 mg）組，同時(shí)應(yīng)用化療（包含紫杉醇，每周1 次，治療12 周，然后改用FEC 方案再行治療12 周）。結(jié)果顯示，乳腺和淋巴結(jié)病理完全緩解率從曲妥珠單抗組的25%（低于預(yù)料值）或拉帕替尼組的26.3% 提升至雙重HER2 抑制劑的46.7%.HR 陰性的患者的病理完全緩解率較高（41.3% vs. 28.8%）。包含拉帕替尼的治療組的患者腹瀉、皮膚病、肝臟毒性反應(yīng)發(fā)生更加頻繁，還包括劑量降低和治療終止，沒有心力衰竭的病例出現(xiàn)[18].

    另外一靶向藥物——帕妥珠單抗也在新輔助化療初露頭角，NeoSphere 研究：一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)臨床研究，這個(gè)研究其中一個(gè)研究組只包含了生物單抗治療而沒有化療。總共417 例患者（有三分之一的患者是局部晚期），隨機(jī)分為四組，治療方案分別為：多西他賽+ 曲妥珠單抗、帕妥珠單抗+ 曲妥珠單抗+ 多西他賽、多西他賽+ 帕妥珠單抗及帕妥珠單抗+ 曲妥珠單抗不含化療組（4 個(gè)周期，每3 周1 次）。這些患者手術(shù)后，都接受了蒽環(huán)和曲妥珠單抗的治療。結(jié)果表明，兩種單抗聯(lián)合化療治療組患者的病理完全緩解率（pCR）達(dá)到了45.8%,曲妥珠單抗聯(lián)合化療組為29%,帕妥珠單抗聯(lián)合化療組為24%,而兩種單抗聯(lián)合不含化療組的pCR 僅有17%,低于聯(lián)合化療組，且在接受單純生物單抗治療組中有三分之一的患者沒有效果，因此對于患者是否可以單純接受生物單抗的治療我們還需要找到明確的預(yù)測的生物標(biāo)志物。[19]

    2013 年發(fā)表的二期臨床研究TRYPHAENA 研究，共入組了225 例HER2 過表達(dá)的患者，隨機(jī)分為三組，所有的患者均接受帕妥珠單抗和曲妥珠單抗的治療。A 組和B 組都是在接受了3FEC-3D 的治療后開始接受單抗治療的，A 組接受帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合FEC 治療，B 組接受帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽治療。C 組的治療方案是6 個(gè)周期的多西他賽、卡鉑、帕妥珠單抗和曲妥珠單抗。首要的研究終點(diǎn)心臟安全性已經(jīng)達(dá)到，并且所有組病人的左室收縮功能綜合征發(fā)生率都較低。帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和標(biāo)準(zhǔn)化療都不會增加心功能障礙的發(fā)生率，無論是否是接受序貫還是聯(lián)合蒽環(huán)或者是以鉑類為基礎(chǔ)的化療。結(jié)果表明，pCR:A 組為61.6%,B 組57.3%,C 組66.2%,并且患者接受兩種單抗的治療時(shí)間（9 周 vs. 18 周）對于pCR% 的影響也較小，這和在ACOSOG Z1041 研究結(jié)果是一致的。并且對于激素受體陰性的患者具有更高的pCR%（A 組79.4%,B 組65%,C 組83.8%）。[20]

    2013 年9 月30 日，F(xiàn)DA 基于高的pCR 提高率，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽用于HER2 過表達(dá)的局部晚期、進(jìn)展期或早期的乳腺癌患者的新輔助治療。

    在新輔助化療中，有證據(jù)顯示PCR 預(yù)測生存。那么通過雙靶治療使得PCR 的提高最終能否轉(zhuǎn)化為疾病生存的提高呢？ 2013 年S**S 會議公布的NEOALTTO 探索性分析顯示結(jié)果顯示獲得pCR 的患者與未獲得pCR 的患者相比，EFS 和OS 顯著改善，獲得pCR（n=137） 3 年EFS=86%,非pCR（n=274）3 年EFS=72%,P=0.0003;獲得pCR（n=137）3 年OS=94%,非pCR（n=282）3 年OS=87%,P=0.005[17].

    明確HER2 陽性乳腺癌患者最佳新輔助治療方案的需求正變得越來越迫切。Hayashida 等于2014 年在JNCI 雜志上發(fā)表了一篇meta 分析，該研究比較不同抗HER2 靶向藥物新輔助化療方案之間，雙靶方案與單靶方案，雙靶方案與雙靶方案的差異，研究終點(diǎn)是病理學(xué)完全緩解（PCR）、治療完成度以及安全性。采用的是Bayesian 統(tǒng)計(jì)模型進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)meta 分析，研究通過數(shù)據(jù)庫檢索收集到1047 篇文獻(xiàn)，10 篇符合入選標(biāo)準(zhǔn)，共納入2247 例患者，接受7 種不同治療方案進(jìn)入本meta 分析?？笻ER2 藥物包括曲妥珠單抗、拉帕替尼和帕妥珠單抗。網(wǎng)絡(luò)薈萃分析結(jié)果顯示聯(lián)合雙靶向藥物聯(lián)合治療組（化療+ 曲妥珠單抗+ 帕妥珠單抗治療組，及化療+ 曲妥珠單抗+ 拉帕替尼治療組）PCR 高于單靶向藥物聯(lián)合藥物治療組（化療+ 曲妥珠單抗治療組），有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而在雙靶向治療組之間無差異。然而，拉帕替尼因不良事件而治療完成率較低。該研究得出結(jié)論：雙抗HER2 靶向藥物聯(lián)合化療是HER2 陽性乳腺癌新輔助化療中最有效的治療方案[21].

    HER2 陽性乳腺癌新輔助雙靶治療明顯提高pCR,多個(gè)研究明確了HER2 陽性乳腺癌治療價(jià)值，但是，近期若干問題需要進(jìn)一步的討論和重視。

    1. 在曲妥珠單抗聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上增加拉帕替尼能否帶來額外的臨床獲益？

    我們認(rèn)同和強(qiáng)調(diào)拉帕替尼能作為雙HER2 通路抑制的搭檔之一。但從最近的臨床研究顯示具有不一致的結(jié)論。在Hayashida 的meta 分析中[21],曲妥珠單抗+ 拉帕替尼+ 化療這組的pCR 要顯著高于曲妥珠單抗+ 化療（P=0.02）。但有兩項(xiàng)臨床研究的結(jié)論不一致，在NSABP-41 和CALGB40601 研究結(jié)論顯示曲妥珠單抗+ 化療+ 拉帕替尼較曲妥珠單抗+ 化療有更多的患者獲得pCR,但是這個(gè)差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22,23].從meta 分析的結(jié)論來看，接連的臨床研究顯示采用曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼的雙靶抗HER2 治療獲得較高的pCR,但是較小毒性的帕妥珠單抗在未來也越來越被考慮雙靶治療的搭檔。

    2. 抗HER2 治療過程產(chǎn)生的耐藥問題？

    患者對于抗HER2 治療產(chǎn)生耐藥問題是非常嚴(yán)重的，VU等研究顯示有74%HER 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者對一線曲妥珠單抗單藥治療無效[24].此外，盡管曲妥珠單抗聯(lián)合化療能顯著提高早期HER2 陽性乳腺癌患者的pCR 和OS,但是這些患者往往在經(jīng)過1 年的初始治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。曲妥珠單抗應(yīng)該聯(lián)合哪個(gè)靶向藥物才能克服這個(gè)耐藥問題呢？從目前的觀點(diǎn)來看，拉帕替尼能提高pCR 和OS,但是不良反應(yīng)也是臨床考慮因素之一。

    3. 當(dāng)前癌癥治療經(jīng)濟(jì)成本的挑戰(zhàn)？

    治療的成本效益分析顯得越來越重要，成本效益是雙靶治療經(jīng)濟(jì)評估的重要組成部分。根據(jù)對于134 名診斷5 年的乳腺癌患者例行隨訪調(diào)研發(fā)現(xiàn)，94% 患者認(rèn)為醫(yī)生應(yīng)該告知患者醫(yī)療費(fèi)用，88% 患者關(guān)注癌癥治療的成本[25].每個(gè)患者接受T-DM1 的治療大概需要90 831 美元，遠(yuǎn)高于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱的24 000 美元。因此，由于T-DM1 的高成本，美國**衛(wèi)生健康研究所（NICE）考慮其成本效益停止使用T-DM1.乳腺癌并不是單一的疾病，而是一種根據(jù)治療反應(yīng)和預(yù)后結(jié)果來治療的復(fù)雜性疾病，因此一刀砍的治療并不適合乳腺癌治療，對于治療意義和適應(yīng)癥評估后，應(yīng)該給予公平的分配支出。對于激素受體陰性和HER2 陽性患者，雙靶抗HER2 治療越來越重要，雙靶治療仍然是早期HER2 陽性乳腺癌非常有前途的治療選擇。2014 年ASCO 指引，建議的是根據(jù)方案的獲益、副作用和成本制定不同癌癥治療方案的記分卡指導(dǎo)臨床。

    從現(xiàn)有的證據(jù)去研究和確定最有效的，經(jīng)濟(jì)最優(yōu)的治療方案將是個(gè)困難，但值得我們?nèi)ヌ魬?zhàn)。

    在HER2 陽性乳腺癌新輔助雙靶治療過程的得與失為我們帶來真正意義上的個(gè)體化新輔助治療提供思路，喜與悲摻雜其中，但，站在歷史，在治療乳腺癌篇章中，我們又向前邁進(jìn)了一大步。