【專家簡介】楊興升，男，1964年出生，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院，婦產(chǎn)科主任，主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師，醫(yī)學(xué)博士，1986年畢業(yè)于山東醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)系，2001年至2002年赴日本留學(xué)。兼任中華醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤分會委員、中國醫(yī)師協(xié)會婦產(chǎn)科分會委員、山東省抗癌協(xié)會婦科腫瘤分會主任委員、山東省醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會副主任委員、山東省醫(yī)師協(xié)會婦產(chǎn)科分會副主任委員、現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展雜志常務(wù)副主編等 .

    依據(jù)子宮內(nèi)膜癌與雌孕激素的關(guān)系以及流行病學(xué)因素、預(yù)后因素等把子宮內(nèi)膜癌分成兩型，即二元論學(xué)說：I型為雌激素依賴性，約占子宮內(nèi)膜癌的80%左右，發(fā)病高峰年齡50-60歲，伴肥胖和代謝綜合征，子宮內(nèi)膜背景為增生期，癌前病變?yōu)樯掀?nèi)瘤變，組織類型為內(nèi)膜樣腺癌，分化程度低級別，疾病進(jìn)展相對緩慢，染色體為二倍體，愈后相對較好。II型子宮內(nèi)膜癌主要是漿液性和透明細(xì)胞癌，約占15%,平均發(fā)病年齡比I型子宮內(nèi)膜癌推后十年左右，不伴肥胖和代謝綜合征，組織類型為高級別，疾病進(jìn)展迅速，染色體為多倍體，預(yù)后差。這種分類模式基本上能反應(yīng)子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后，但也不完全一致。如同樣是I型子宮內(nèi)膜癌，同樣是高分化的腺癌，但預(yù)后差別很大。譬如，高分化子宮內(nèi)膜腺癌年輕患者，應(yīng)用孕激素行保留生育功能治療，只有70%能夠緩解，30%對孕激素治療不敏感。對于肥胖患者，用孕激素效果不佳，用二甲雙胍加口服避孕藥緩解率非常高。因此，雖然“二元論”分型能夠在一定程度上反應(yīng)子宮內(nèi)膜癌的本質(zhì)，但仍存在一定的異質(zhì)性。

    子宮內(nèi)膜癌I型，是在內(nèi)源性或外源性雌激素**后引起子宮內(nèi)膜單純增生到復(fù)雜增生到不典型增生，進(jìn)而發(fā)展成為子宮內(nèi)膜癌。大多數(shù)增生保持穩(wěn)定或退化（18%,74%），各種增生發(fā)展成子宮內(nèi)膜癌的幾率分別為1%,3%,8%,29%,不典型增生在10年內(nèi)有25%發(fā)展成為子宮內(nèi)膜癌。子宮內(nèi)膜腺體異型增生（EmGD）是子宮內(nèi)膜漿液性癌的癌前病變。它的發(fā)生在機制上與子宮內(nèi)膜樣腺癌不完全一樣，EmGD是指正常良性子宮內(nèi)膜和漿液性子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)癌（EIC）之間的一種過渡性病變。組織學(xué)上來說，子宮內(nèi)膜腺體異型增生時細(xì)胞的非典型性介于靜止期子宮內(nèi)膜和EIC之間，病變發(fā)生過程中，發(fā)現(xiàn)一些形態(tài)學(xué)上沒有任何不典型性的內(nèi)膜腺體或腺上皮在p53染色后出現(xiàn)強陽性。p53基因突變在p53印記腺體和子宮內(nèi)膜漿液性的腫瘤病變中高度一致。EmGD符合癌前病變的特征。子宮內(nèi)膜漿液性腺癌可能的發(fā)生模式：首先是損傷導(dǎo)致基因突變，引起細(xì)胞的增殖及過度增生，最后發(fā)展成為子宮內(nèi)膜漿液性癌。子宮內(nèi)膜漿液性癌與卵巢漿液性癌的特征非常相似，包括都有很高的p53突變率（90%以上），很少有PTEN基因突變（不超過3%），另外還有一些其他基因突變的差別。我們想子宮內(nèi)膜漿液性癌與卵巢漿液性癌大部分基因突變相似，是不是同一個起源？對子宮內(nèi)膜漿液性癌及雙側(cè)輸卵管進(jìn)行病理學(xué)分析，并對非腫瘤性的子宮內(nèi)膜進(jìn)行了病理學(xué)檢查，同時進(jìn)行p53的免疫組化，發(fā)現(xiàn)在58%的病例中有陽性存在，29%出現(xiàn)輸卵管受累，其中有9例輸卵管壁受累，同時有內(nèi)膜的轉(zhuǎn)移。因此，輸卵管的上皮性癌在子宮內(nèi)膜漿液性癌中占了8%,因此還不能肯定輸卵管上皮的漿液性癌與子宮內(nèi)膜漿液性癌之間的相關(guān)性，但是它們可能是多灶性的起源。

    目前，子宮內(nèi)膜癌的分型還存在一個問題，在I 型子宮內(nèi)膜癌中，并不一定都與雌激素的**有關(guān)，臨床實踐中我們可以見到少部分I型子宮內(nèi)膜癌患者中沒有任何的代謝紊亂表現(xiàn)、腫瘤分化較差，周圍內(nèi)膜呈萎縮性表現(xiàn)，所以，應(yīng)把這類子宮內(nèi)膜癌歸為II型。相反有些II型子宮內(nèi)膜癌繼發(fā)于增生性子宮內(nèi)膜基礎(chǔ)之上，似乎與雌激素**有相關(guān)性，而且在子宮內(nèi)膜癌WHO分類中還存在其他類型的子宮內(nèi)膜癌，譬如混合型子宮內(nèi)膜癌、移行細(xì)胞癌、小細(xì)胞未分化子宮內(nèi)膜癌等，雖然比較罕見，但是不應(yīng)該排除在子宮內(nèi)膜癌分型之外?，F(xiàn)有的子宮內(nèi)膜癌的分型是基于流行病學(xué)臨床病理分型，它揭示了子宮內(nèi)膜癌兩種最常見的臨床表現(xiàn)。

    子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞是如何癌變，如何賦予對雌激素的不同反應(yīng)性，以及除了上面提到的兩型子宮內(nèi)膜癌還有其他的子宮內(nèi)膜癌存在嗎？有研究顯示，對于I型和II型子宮內(nèi)膜癌分子標(biāo)記物，雖然他們之間有差別，甚至差別很大，但是在I型子宮內(nèi)膜癌有很高發(fā)生率的分子標(biāo)記物，也存在在II型子宮內(nèi)膜癌中； 同樣II型子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率高的分子標(biāo)記物，也可以存在于I型子宮內(nèi)膜癌中，因此，它們之間存在一些交叉性。

    目前精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念就是充分考慮每個病人環(huán)境、基因、生活方式的前提下量體裁衣的進(jìn)行精準(zhǔn)的治療與預(yù)防，包括全基因組DNA分析、全外顯子組DNA序列表達(dá)譜研究及小RNA表觀遺傳修飾、蛋白質(zhì)組、代謝組檢測等等。因此，對癌癥治療來講要做到正確的治療，就是要在正確的時間選擇正確的藥物對病人進(jìn)行正確的治療。

    基于基因特征的子宮內(nèi)膜癌分類應(yīng)運而生。子宮內(nèi)膜癌二元論分型（基因突變特征）：I型 PTEN、FGFR2、ARID1A、CINNB1、PIK3CA、PIK3RI和KRAS等； II型TP53、PIK3CA、PPP2RIA等。通過全基因組分型，可以把子宮內(nèi)膜癌大致分成四種亞型，他們的預(yù)后完全不同。進(jìn)一步對漿液性癌、子宮內(nèi)膜樣癌，特別是低分化腺癌分析發(fā)現(xiàn)，94%（50/53）漿液性癌、62%（8/13）混合型癌為CN-H,另有12%的子宮內(nèi)膜樣癌為CN-H,包括24%G3、5%G1/2內(nèi)膜樣癌。提示子宮內(nèi)膜樣癌存在與傳統(tǒng)組織學(xué)分類和細(xì)胞分級完全不同的亞群。2名病理學(xué)家對TCGA研究中所涉及的75例FIGO G3子宮內(nèi)膜樣腺癌進(jìn)行形態(tài)學(xué)再評價，55例一致，6例不一致，14例不確定。其中，符合漿液性癌形態(tài)學(xué)特征6例中僅有1例符合漿液性癌基因?qū)W特征，另4例為典型的子宮內(nèi)膜樣癌基因?qū)W特征。CN-H組15例中，2例形態(tài)學(xué)及基因?qū)W均符合漿液性癌特征，另外13例至少有1例病理學(xué)家判定為子宮內(nèi)膜樣癌，CN-L組一致性最好（90%;k=0.9），（POLE:62%,X=0.55; microsatellite instability-high :78%,x=0.74;and CN-H:53%,x=0.48）。通過RNA序列分析及其他的基礎(chǔ)研究也發(fā)現(xiàn)，這四型之間存在著明顯的差別。對信號通路研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的子宮內(nèi)膜癌最常改變的通路是RTK/RSA.

    分子分型的意義是：更客觀地反映腫瘤分子生物學(xué)行為，指導(dǎo)個體化，精準(zhǔn)的治療。總的來講，目前，分子分型對于指導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌個體化治療還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，但我們已經(jīng)前進(jìn)了一步。