家族性肺纖維化（familial pulmonary fibrosis,FPF）屬罕見病，是指家族中有 2 個(gè)或 2 個(gè)以上成員出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化。FPF 起病隱匿，其臨床癥狀、體征與特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（ IPF）相似，其組織病理學(xué)和（或）胸部高分辨率 CT（ HRCT）表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎（usual interstitial pneumonia,UIP），故又有學(xué)者稱之為家族性特發(fā)性肺纖維化（ familial Idiopathic Pulmonary Fibrosis,FIPF）。

    在臨床上，IPF 屬最常見的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIPs），F(xiàn)PF 則十分罕見。由于臨床上罕見，相關(guān)臨床資料較少，各類文獻(xiàn)報(bào)道亦較少。為提高對(duì)此病的認(rèn)識(shí)，減少漏診和誤診，現(xiàn)對(duì)此綜述如下。

    一、流行病學(xué)特點(diǎn)

    1907 年 Sandoz 最先報(bào)道了 FPF,隨后 Marshall 等和 Lee 等也報(bào)道了 FPF 的相關(guān)研究，從文獻(xiàn)來看，F(xiàn)PF 多屬散發(fā)病例，目前總共報(bào)道了 23 個(gè)家族。全球目前仍缺乏大規(guī)模的關(guān)于 FPF 的流行病學(xué)研究，F(xiàn)PF 的發(fā)病率和患病率主要依據(jù)研究人群進(jìn)行估計(jì)。

    英國每年 FPF 的發(fā)病率約為 1. 34/100 萬，芬蘭每年 FPF 的發(fā)病率為 5.9/100 萬，由此估計(jì) FPF 約占總 IPF 的 0.5%-3.7% .國內(nèi)主要以病例報(bào)道為主，分別于 2008 年、2009 年以及 2012 年報(bào)道 4 個(gè)家族共 13 例肺纖維化，國內(nèi)目前尚未見有關(guān) FPF 發(fā)病率及患病率的研究。

    二、危險(xiǎn)因素

    目前尚無有關(guān) FPF 的確切危險(xiǎn)因素的報(bào)道，Hodgson 等指出 FPF 的危險(xiǎn)因素與 IPF 相同。由于環(huán)境暴露、微生物因素、胃食管反流等是 IPF 的危險(xiǎn)因素，推測上述因素可能是 FPF 的危險(xiǎn)因素，但尚需進(jìn)一步研究。

    三、FPF 的遺傳機(jī)制及其相關(guān)基因

    根據(jù) IPF 可發(fā)生于單卵雙胞胎和從小在不同環(huán)境中長大的兄弟姐妹也患 IPF 及暴露于同一環(huán)境中的部分人更容易患 IPF 等，說明遺傳因素在 IPF 的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。但 FPF 具體的遺傳機(jī)制還不清楚，多數(shù)報(bào)道都傾向于 FPF 是常染色體顯性遺傳。近年來學(xué)者們鑒定了幾個(gè)與 FPF 有關(guān)的基因，這些基因主要是 ELMOD2 基因、端粒酶基因、MUC5B 基因及表面活性蛋白基因。

    1.ELMOD2 基因：

    ELMOD2 基因位于染色體 4q31,其表達(dá)的高度保守的結(jié)構(gòu)域存在于許多真**白中。Hodgson 等對(duì)芬蘭的 35 個(gè) FPF 家族的基因研究發(fā)現(xiàn) ELMOD2 基因與 FPF 的發(fā)病密切相關(guān)。運(yùn)用原位雜交技術(shù)，在健康肺組織的肺泡巨噬細(xì)胞和肺泡壁中檢測到 ELMOD2 基因的表達(dá)，但在 IPF 患者肺組織中卻檢測不到 ELMOD2 基因的表達(dá)；進(jìn)而運(yùn)用 RT-PCR 的方法發(fā)現(xiàn)終末期 IPF 患者肺組織中 ELMOD2 mRNA 的表達(dá)明顯低于健康對(duì)照者，這與原位雜交的陰性結(jié)果相符。綜上所述，ELMOD2 基因是 FPF 的一個(gè)新的候選基因，但 ELMOD2 基因作為 FPF 的候選基因的具體作用機(jī)制尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。

    2.端粒酶基因：

    端粒是真核細(xì)胞內(nèi)染色體末端的 DNA 重復(fù)序列，其功能是維持染色體的完整性。正常情況下，隨著細(xì)胞分裂次數(shù)的增加，端粒長度進(jìn)行性縮短，當(dāng)端粒長度縮短到某一臨界值時(shí)，就激活 DNA 損傷反應(yīng)，使細(xì)胞凋亡或分裂周期停止。

    而端粒酶是生殖細(xì)胞和體細(xì)胞合成的以** DNA 合成來維持端粒長度，抑制端粒縮短的一種酶，主要由端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（ telomerase reverse transcnptase,TERT）、端粒酶 RNA（ telomerase RNA,TR）組成，hTERT 和 hTR 分別是編碼 TERT 和 TR 的基因，端粒酶基因的突變可導(dǎo)致端粒酶功能改變，進(jìn)而引起端粒酶與端粒之間功能失調(diào)，引發(fā)疾病的產(chǎn)生。

    Armanios 等對(duì) 73 例 FPF 的先證者的外周血白細(xì)胞 DNA 進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn) 6 例先證者的外周血白細(xì)胞中存在 hTERT 或 hTR 的雜合突變，其中 5 例先證者存在 hTERT 的突變，1 個(gè)例先證者存在 hTR 的突變，并檢測到短端粒。

    同時(shí)還檢測了淋巴細(xì)胞中端粒的長度，發(fā)現(xiàn)先證者和攜帶端粒酶基因突變的無癥狀患者，他們的平均端粒長度比未攜帶基因突變的人群明顯縮短，同時(shí)也說明攜帶端粒酶基因突變的無癥狀患者也有患 FPF 的風(fēng)險(xiǎn)。最終的結(jié)果顯示端粒酶基因的突變可導(dǎo)致端?？s短，可能參與 FPF 的發(fā)病。

    3.黏蛋白 SB（ MUC5B）基因多態(tài)性：

    MUC5B 通常存在于鼻和肺的氣道表面的黏液中。Seibold 等通過全基因組掃描以檢測肺組織的黏膠形成型黏蛋白基因的遺傳變異，并檢測肺組織中 MUC5B 的表達(dá)，研究對(duì)象包括 83 例家族性間質(zhì)性肺炎、492 例 IPF 和 322 例對(duì)照者，發(fā)現(xiàn)位于 11 號(hào)染色體 P 端的 MUC5B 基因轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游 3 kb 處的 SNPrs35705950 的最小等位基因。

    在家族性間質(zhì)性肺炎、IPF 和對(duì)照組中出現(xiàn)的頻率分別為 34%、38% 和 9%,IPF 患者肺組織中 MUC5B 的表達(dá)明顯高于對(duì)照組，最終結(jié)果表明，肺組織中 MUC5B 的表達(dá)失衡可能與肺纖維化的發(fā)病相關(guān)，具體機(jī)制尚不清楚，仍需進(jìn)一步研究。

    4.肺表面活性物質(zhì)相關(guān)基因：

    肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞可分泌肺表面活性物質(zhì)（ PS），已知 PS 是由磷脂和肺表面活性物質(zhì)結(jié)合蛋白（ SP）組成的一種復(fù)合物。SP 分為親水性蛋白（ SP-A、SP-D）和疏水性蛋白（SP-B、SP-C），主要發(fā)揮免疫防御、免疫調(diào)節(jié)以及維持 PS 的結(jié)構(gòu)和降低肺泡表面張力的功能，對(duì)維持正常肺功能至關(guān)重要。肺表面活性物質(zhì)相關(guān)基因的研究主要集中于 SFTPA2 及 SFTPC.

    SP-A 有 2 個(gè)亞型蛋白編碼基因，即 SFTPA1 和 SFTPA2.研究發(fā)現(xiàn) SFTPA2 的突變與 FPF 的發(fā)生有關(guān)。Wang 等對(duì)患有 FPF 和（或）肺腺癌的一個(gè)家族的 29 例家庭成員進(jìn)行基因連鎖作圖，發(fā)現(xiàn)患有 IPF 和（或）肺腺癌的家庭成員均存在位于 SFTPA2 一個(gè)等位基因的 231 密碼子的堿基改變，而未患 IPF 或肺腺癌的家庭成員不存在 SFTPA2 的突變。推測 SFTPA2 的突變可能導(dǎo)致 SP-A 分泌不足，從而引起免疫調(diào)節(jié)紊亂，導(dǎo)致 FPF 和肺腺癌的發(fā)生。

    編碼 SP-C 的基因（SFTPC）位于人類第八號(hào)染色體短臂。研究表明，SFTPC 的突變與 FPF 的發(fā)病有關(guān)。有學(xué)者對(duì) 20 例 FPF 和 20 例散發(fā)型 IIP 患者進(jìn)行 sFTPC 測序，發(fā)現(xiàn) 5 例 FPF 患者發(fā)生 SFTPC 的突變，而散發(fā)型 IIP 患者和對(duì)照組未發(fā)現(xiàn)此基因突變。也有研究發(fā)現(xiàn)散發(fā)型 IPF 或非特異性間質(zhì)性肺炎患者無 SFTPC 的致病性突變，同時(shí)表明散發(fā)型 IPF 患者與 FPF 患者相比，較少發(fā)生 SFTPC 的突變。

    四、臨床表現(xiàn)

    1.發(fā)病年齡：

    由于與遺傳發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，F(xiàn)PF 的發(fā)病年齡較早，多見于 20- 40 歲，男性多于女性，但男女發(fā)病年齡無明顯差別。Chibbar 等報(bào)道了同一個(gè)家族中的 12 例肺纖維化患者，他們發(fā)病年齡較早，其中 11 例患者的平均死亡年齡為 37 歲（25-50 歲），而 IPF 則好發(fā)于 50-70 歲的老年人。但 FPF 和 IPF 通過肺活檢組織病理確診為 UIP 后的存活時(shí)間是無差異的。

    2.病程特點(diǎn)：

    FPF 通常起病隱襲，呈慢性過程。在疾病的早期患者可能沒有異常的表現(xiàn)，但隨著肺纖維化的進(jìn)展，臨床表現(xiàn)典型的 FPF 患者會(huì)出現(xiàn)呼吸困難、干咳和肺部噦音等。Chibbar 等報(bào)道了一個(gè) FPF 家族中的一例患者的肺部 CT 和肺活檢病理都提示 UIP,但患者多年來一直沒有癥狀。

    3.癥狀與體征：

    FPF 的主要癥狀、體征與 IPF 相似，通常表現(xiàn)為干咳、進(jìn)行性勞力性呼吸困難。Lee 等研究的 27 例 FPF 患者中有 85% 的患者原發(fā)癥狀表現(xiàn)為勞力性呼吸困難，本病少有肺外器官受累，發(fā)熱少見。多數(shù)患者雙肺下部可聞及吸氣相 velcro 噦音，部分患者可出現(xiàn)杵狀指（趾）。早期患者多無癥狀，晚期可出現(xiàn)發(fā)紺、肺動(dòng)脈高壓、肺心病和右心功能不全等。

    五、影像學(xué)、肺功能及其他檢查

    FPF 與 IPF 的影像學(xué)表現(xiàn)相似。

    1.影像學(xué)表現(xiàn)：

    胸部 X 線片：IPF 患者的胸片主要表現(xiàn)為雙肺彌漫的網(wǎng)格狀或網(wǎng)格小結(jié)節(jié)浸潤影，以雙下肺和外周（胸膜下）明顯。個(gè)別早期患者的胸片可基本正常或呈磨玻璃樣改變。HRCT:IPF 典型 UIP 型的 HRCT 表現(xiàn)為網(wǎng)狀影，主要分布于基底部和外周，通常伴有牽拉性支氣管擴(kuò)張，蜂窩樣改變常見并且是確定診斷的關(guān)鍵，磨玻璃影雖然常見但范圍少于網(wǎng)狀影。

    而 FPF 患者 HRCT 上的病灶除了較少見蜂窩樣改變和較少分布于基底部之外，其余的表現(xiàn)都與散發(fā)型 IPF 相同。因此，當(dāng)患者擬診為 FPF,但不愿意做肺活檢或無法耐受肺活檢時(shí)，HRCT 可作為一種首選的無創(chuàng)性檢查方法。

    2.肺功能檢查：

    典型肺功能改變?yōu)橄拗菩酝夤δ苷系K，表現(xiàn)為肺總量、肺活量、功能殘氣量和殘氣量下降。一秒用力呼氣容積/用力肺活量（ FEV1/FVC）正常或增加，彌散功能降低。

    3.支氣管肺泡灌洗液（ BALF）：

    BALF 病原學(xué)檢查對(duì)感染性疾病的診斷有較大價(jià)值，BALF 細(xì)胞分類及 T 淋巴細(xì)胞亞群檢測對(duì)某些彌漫性肺實(shí)質(zhì)疾病也有一定的診斷價(jià)值。行 BALF 檢查的主要目的是除外慢性過敏性肺炎（當(dāng)淋巴細(xì)胞明顯增多，大于 40% 可提示這一疾?。?。

    4.血清學(xué)檢查等：

    主要用于排除繼發(fā)性因素所致 UIP,如自身免疫性疾病肺受累等。建議進(jìn)行自身抗體譜測定，以及血尿常規(guī)、肝腎功能、肌酶等測定用于判斷有無多臟器受累等，均有助于鑒別診斷。

    六、病理學(xué)表現(xiàn)及診斷價(jià)值

    FPF 的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，病理組織學(xué)表現(xiàn)是其診斷的主要依據(jù)。FPF 肺活檢的組織病理學(xué)結(jié)果表現(xiàn)為 UIP.具體如下：低倍鏡下表現(xiàn)為不均勻分布的正常肺組織、間質(zhì)炎癥、纖維化和蜂窩樣改變，以周邊胸膜下的肺實(shí)質(zhì)最嚴(yán)重。間質(zhì)炎癥由肺泡間隔淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤組成，伴有Ⅱ型肺泡細(xì)胞增生。

    在纖維化區(qū)域主要由致密的膠原組織構(gòu)成，也散在分布有增殖的成纖維細(xì)胞。蜂窩肺部分主要由囊性纖維氣腔構(gòu)成，常被覆細(xì)支氣管上皮，并充滿黏液。在纖維化和蜂窩肺部位?？梢娖交〖?xì)胞增生。

    七、診斷

    目前國際上 FPF 的診斷通常依靠如下標(biāo)準(zhǔn)：

    1.符合 IPF 的診斷，其標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）除外其他已知原因的 ILD（如家庭環(huán)境、職業(yè)環(huán)境暴露、結(jié)締組織病、藥物性損害）；（2） HRCT 表現(xiàn)和（或）肺活檢組織病理學(xué)表現(xiàn)符合 UIP;（3） HRCT 表現(xiàn)為 UIP 型者不需要外科肺活檢。

    2.符合家族性特點(diǎn)：一個(gè)家庭中有 2 名或 2 名以上的家庭成員發(fā)生 IPF,則可診斷為 FPF.

    八、治療

    目前關(guān)于 FPF 治療的相關(guān)文獻(xiàn)較少，主要以病例報(bào)道為主。

    1.全身糖皮質(zhì)激素治療：有病例報(bào)道糖皮質(zhì)激素對(duì) FPF 患者無效，但尚缺乏大量可靠的臨床研究。

    2.肺移植：目前尚無任何藥物對(duì) IPF 的治療有確切療效，肺移植是公認(rèn)的治療 IPF 唯一有效的手段。但還沒有文獻(xiàn)報(bào)道肺移植對(duì) FPF 的具體療效，尚需進(jìn)一步研究。

    3.長期氧療及康復(fù)治療：靜息狀態(tài)下存在明顯低氧血癥的 FPF 患者應(yīng)該實(shí)行長程氧療。肺部康復(fù)治療可以提高 IPF 患者的運(yùn)動(dòng)耐力并改善其生活質(zhì)量，因此，建議 FPF 患者進(jìn)行肺部康復(fù)治療。

    目前 FPF 尚無有效的藥物治療，病死率高，但由于其臨床上罕見，早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)仍較為有意義。鑒于 FPF 主要在 20-40 歲人群發(fā)病，應(yīng)該加強(qiáng)這一年齡階段人群 FPF 的篩查，提高 FPF 的早期診斷率。若在一個(gè)家庭中有 2 個(gè)或 2 個(gè)以上的 IPF 患者，無癥狀的家庭成員應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測和進(jìn)行早期遺傳學(xué)咨詢。

    文章摘自《中華結(jié)核和呼吸雜志》2014 年 9 月第 37 卷第 9 期 P694-696文章作者：陳長榮 鄧靜敏