FDA近期批準(zhǔn)了TAS-102可用于接受過(guò)前線(xiàn)化療及靶向治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者作為后線(xiàn)治療。FDA是基于5月在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》公布的RECOURE試驗(yàn)結(jié)果作出通過(guò)審批的決定的。該研究顯示TAS-102作為后線(xiàn)治療可使轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者有OS和PFS的獲益。醫(yī)脈通編譯報(bào)道。

    FDA批準(zhǔn)了口服核苷類(lèi)藥物TAS-102（Lonsurf）用于治療接受過(guò)基于氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康化療及RAS野生型并接受過(guò)抗VEGF和抗EGFR治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的患者。該藥的批準(zhǔn)是基于Ⅲ期臨床試驗(yàn)RECOURE試驗(yàn)的結(jié)果1作出的，比FDA原訂的時(shí)間表早了兩個(gè)月。在該研究中，TAS-102組 vs. 安慰劑組中位總生存OS為7.1個(gè)月 vs. 5.3個(gè)月（HR 0.68;P<0.0001），中位無(wú)進(jìn)展生存PFS為2個(gè)月 vs. 1.7個(gè)月（HR 0.48;P<0.0001）。

    “在過(guò)去十年中，關(guān)于結(jié)直腸癌這種往往致命的疾病，我們?cè)趯?duì)它的檢測(cè)和治療方面已有了更深的理解。但是對(duì)于許多患者來(lái)說(shuō)，他們?nèi)孕枰嗟闹委煼桨?。如今的這項(xiàng)審批是FDA承諾在尚缺治療藥物的疾病領(lǐng)域與藥廠(chǎng)合作開(kāi)發(fā)新藥的證明。”FDA藥品評(píng)估與研究中心血液學(xué)與腫瘤學(xué)辦公室主任Richard Pazdur博士說(shuō)道。

    Ⅲ期雙盲臨床試驗(yàn)RECOURSE將800位難治性mCRC患者按2:1隨機(jī)分為兩組，接受最好的支持治療方案同時(shí)分別加入TAS-102（n=534）或安慰劑（n=266）?；颊咧形荒挲g63歲，大部分（60%-63%）接受過(guò)4線(xiàn)以上治療。全部患者均接受過(guò)氟尿嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑和貝伐珠單抗治療，52%的患者接受過(guò)EGFR抑制劑。大約20%的患者接受過(guò)瑞戈非尼。

    TAS-102的給藥方式是35mg/m2一日兩次隨餐服用5天休息2天，兩周后休息14天。每個(gè)周期最多允許3次降低劑量，每次5mg/m2.研究的主要終點(diǎn)為OS,次要終點(diǎn)為PFS、總應(yīng)答率ORR和疾病控制率DCR.

    TAS-102組1年OS率為27%,安慰劑組為18%.總生存獲益見(jiàn)于試驗(yàn)中所有亞組，包括KRAS突變患者和所有地域的患者。此外，接受過(guò)瑞戈非尼的患者也表現(xiàn)出了對(duì)TAS-102的應(yīng)答。

    “在一項(xiàng)關(guān)鍵的試驗(yàn)中，Lonsurf表現(xiàn)出可以延長(zhǎng)OS,這為患者和他們的腫瘤醫(yī)生提供了一種新型的口服治療方案。”RECOURSE的主要研究者，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)教授Robert J. Mayer博士介紹道。

    TAS-102組的ORR為1.6%,包括一例完全應(yīng)答，安慰劑組的ORR為0.4%（P=0.29）。TAS-102組中42.4%達(dá)到6周疾病穩(wěn)定，DCR（部分應(yīng)答、完全應(yīng)答及疾病穩(wěn)定）為44%,安慰劑組DCR為16%（P<0.001）。TAS-102可顯著推遲mCRC患者的疾病惡化。全部患者入組時(shí)ECOG身體狀態(tài)評(píng)分（PS）均為1（44%）或0（56%）。TAS-102組中位PS惡化時(shí)間為第5.7個(gè)月，安慰劑組為第4個(gè)月（HR 0.66）。

    53%的患者在第一周期和第二周期間要求推遲服藥，TAS-102組**有14%的患者要求降低劑量，4%的患者由于相關(guān)不良事件退出研究。TAS-102組比安慰劑組出現(xiàn)更多的3/4級(jí)不良事件（69% vs. 52%），包括38%接受化療的患者發(fā)生嗜中性粒細(xì)胞減少癥。總的來(lái)講，4%患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，9%患者接受了G-CSF治療。最常見(jiàn)的與TAS-102相關(guān)的3/4級(jí)不良事件（TAS-102組 vs. 安慰劑組）有貧血（18% vs. 3%）、血小板減少癥（5% vs. <1%），以及惡心（2% vs. 1%）、嘔吐（2% vs. 1%）和腹瀉（3% vs. <1%）。

    TAS-102由三氟胸苷（FTD,細(xì)胞毒藥物）和tipiracil鹽酸鹽（胸苷磷酸化酶抑制劑）組成，tipiracil鹽酸鹽可阻止FTD被胸苷磷酸化酶降解。治療過(guò)程中，F(xiàn)TD插入DNA后被胸苷激酶1（TK1）磷酸化，從而阻止新的癌細(xì)胞的生成。

    2015年3月20日，基于一項(xiàng)Ⅱ期研究的結(jié)果，日本已通過(guò)了TAS-102的審批。