LBA-1研究：骨髓增殖性腫瘤(MPN)最常見(jiàn)的基因改變是JAK2 V617F突變，見(jiàn)于95%真性紅細(xì)胞增多癥(PV)，50%~60%原發(fā)性血小板增多癥(ET)或原發(fā)性骨髓纖維化(PMF)。JAK2第12外顯子突變及血小板生成素受體(MPL)基因突變見(jiàn)于另外5%~10%的患者。對(duì)于約40%的野生型JAK2和MPL ET及PMF患者來(lái)說(shuō)，目前缺乏特異性的分子標(biāo)志物。

　　奧地利科學(xué)院分子醫(yī)學(xué)中心克蘭普夫爾·索斯藤(Klampfl Thorsten)博士應(yīng)用全外顯子基因測(cè)序的方法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)野生型JAK2和MPL的PMF患者中，編碼鈣網(wǎng)蛋白的CALR基因具有重現(xiàn)性的插入和缺失。

　　隨后研究者篩查了1107例MPN患者CALR基因第9外顯子的插入和(或)缺失突變，PV患者未檢測(cè)到突變，CALR突變均發(fā)生于野生型JAK2和MPL的ET(67%)和PMF(88%)患者中。

　　此外，研究者在254例原發(fā)性急性髓性白血病(AML)、45例慢性髓性白血病(CML)、73例骨髓增生異常綜合征(MDS)和64例慢性粒單核細(xì)胞白血病中均未檢測(cè)到CALR第9外顯子基因突變。

　　與JAK2突變者相比，CALR突變的ET和PMF患者往往白細(xì)胞計(jì)數(shù)更低，血小板計(jì)數(shù)更高。無(wú)論ET或PMF，CALR突變者較JAK2突變者具有更好的總生存(OS)。

　　具有CALR突變的ET患者較JAK2突變者具有較低的血栓發(fā)生率。因此，CALR突變是JAK2和MPL突變陰性MPN患者的特異性分子標(biāo)志物，應(yīng)用于臨床將提高疾病的診斷水平，為治療選擇提供依據(jù)。

　　LBA-2研究：英國(guó)癌癥基因組計(jì)劃的研究人員用外顯子組/基因組測(cè)序法評(píng)估了3412例樣本中的CALR基因狀態(tài)，針對(duì)151例MPN患者樣本進(jìn)行外顯子測(cè)序后發(fā)現(xiàn)，在無(wú)JAK2或MPL突變的MPN患者中，大多數(shù)(26/31)存在CALR的體細(xì)胞突變。而CALR和JAK2、MPL突變不能同時(shí)存在，97%的患者只存在這3種突變中的一種。

　　在隨后的擴(kuò)大研究中(1345例血液惡性腫瘤患者、1517例其他腫瘤患者和550例正常對(duì)照)，研究者發(fā)現(xiàn)71%的ET患者、56%的PMF患者、86%的ET后骨髓纖維化患者和8%的MDS患者存在CALR突變，而在其他髓系、淋巴系腫瘤或?qū)嶓w瘤中，CALR突變陰性。

　　在5例MPN患者高度純化的造血干/祖細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了CALR突變，因此該突變可能是導(dǎo)致疾病的驅(qū)動(dòng)突變。

　　點(diǎn)評(píng)

　　MPN是一組發(fā)病率逐年升高的血液系統(tǒng)常見(jiàn)疾病，而且發(fā)病年齡有逐步年輕化趨勢(shì)，提高對(duì)此類(lèi)疾病的診斷和個(gè)體化治療水平勢(shì)在必行。

　　然而相對(duì)于其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤來(lái)說(shuō)，近年來(lái)該領(lǐng)域的研究進(jìn)展并不那么顯著，除了JAK2和MPL突變成為重要分子標(biāo)志物，提高了對(duì)部分MPN的診斷水平以外，依然還有近半數(shù)的ET和PMF未找到特異性分子標(biāo)志物。

　　這兩項(xiàng)研究結(jié)果非常有突破性，引起了與會(huì)專(zhuān)家強(qiáng)烈的興趣。通過(guò)測(cè)序篩選，發(fā)現(xiàn)了大多數(shù)野生型JAK2 MPN患者的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶CALR存在體細(xì)胞突變。

　　而鈣網(wǎng)蛋白是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)主要的鈣離子結(jié)合蛋白，通過(guò)協(xié)助蛋白質(zhì)正確折疊和維持細(xì)胞鈣離子穩(wěn)態(tài)而參與調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、黏附、免疫等過(guò)程。CALR突變會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生蛋白的新的C端，從而導(dǎo)致蛋白的功能發(fā)生變化。

　　在轉(zhuǎn)染細(xì)胞系中，鈣網(wǎng)蛋白在高爾基體或細(xì)胞表面的聚集減少。這些結(jié)果對(duì)揭示JAK2突變陰性的MPN患者的發(fā)病機(jī)制提供了新思路，還需要更多的研究來(lái)證實(shí)CALR突變?cè)贛PN發(fā)病機(jī)制中的作用和意義。

　　另外，研究證實(shí)，CALR基因突變主要見(jiàn)于JAK2和MPL突變陰性的MPN，CALR突變有望進(jìn)一步提高對(duì)MPN的診斷水平,并且由于其特殊的臨床意義，可能為MPN的個(gè)體化治療及最終的靶向治療研究提供重要依據(jù)。