包括帕金森氏病在內(nèi)的一些致命性腦疾病與特定蛋白錯誤折疊成無序的團(tuán)塊和稱作淀粉樣蛋白的穩(wěn)定的不溶性纖維有關(guān)。由于其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、有序，淀粉樣纖維很難被打碎。相比之下，蛋白質(zhì)團(tuán)塊是對諸如熱休克等環(huán)境壓力做出反應(yīng)而發(fā)生累積的，具有不太穩(wěn)定、無序的結(jié)構(gòu)。

    來自酵母的一種稱作Hsp104的酶可以將淀粉樣纖維和無序的團(tuán)塊兩者皆打碎。

    在近期的《細(xì)胞》（Cell）雜志上，來自賓夕法尼亞大學(xué)Perelman醫(yī)學(xué)院的生物化學(xué)與生物物理學(xué)助理教授James Shorter及同事們證實(shí)Hsp104轉(zhuǎn)換了破壞淀粉樣蛋白與無序團(tuán)塊的機(jī)制。對于穩(wěn)定的淀粉樣蛋白類型的結(jié)構(gòu)，Hsp104需要它的全部六個亞基共同構(gòu)成一個六聚體，將團(tuán)塊拆除。相比之下，對于更加無定形的非淀粉樣蛋白團(tuán)塊，Hsp104只需要其中的一個亞基。

    出乎意料的是，研究人員發(fā)現(xiàn)Hsp104酶的細(xì)菌版本ClpB以不同于Hsp104的機(jī)制運(yùn)作。細(xì)菌利用所有六個亞基來破壞無定形的團(tuán)塊，卻不能破壞淀粉樣纖維。細(xì)菌忽略了這些更為穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，而酵母卻通過Hsp104利用淀粉樣纖維來達(dá)到有利的目的。

    論文第一作者、Shorter 實(shí)驗(yàn)室研究生Morgan DeSantis 說：“過去生物化學(xué)家們認(rèn)為Hsp104和ClpB六聚物以相同的方式發(fā)揮作用。令人驚訝的是情況并非如此。”

    Hsp104六聚物在中心形成一個通道，可根據(jù)需要調(diào)整招募到工作中的亞基。通過這一通道來“拉扯”單個多肽鏈破壞蛋白質(zhì)團(tuán)塊。另一方面，單個的多肽可以重新折疊成活性結(jié)構(gòu)。值得注意的是，Hsp104可以破壞疾病相關(guān)蛋白形成的各種淀粉樣纖維，這些蛋白包括阿爾茨海默氏癥的tau和 Ab42、帕金森氏癥的α-synuclein、亨廷頓氏病的polyglutamine，甚至是II型糖尿病相關(guān)的amylin蛋白。

    然而壞消息是動物不包含自己的Hsp104版本，它們似乎沒有這種蛋白質(zhì)機(jī)器來快速破壞淀粉樣團(tuán)塊。但Shorter將之視為一種可能的治療機(jī)會：“我們希望短暫地引入Hsp104作為治療性的團(tuán)塊破壞者，并為每種疾病蛋白優(yōu)化Hsp104。”他受到了臨床前數(shù)據(jù)的鼓舞，在一種帕金森氏病大鼠模型中Hsp104挽救了α-synuclein錯誤折疊引起的神經(jīng)退行性病變。他的實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)正細(xì)查酵母細(xì)胞以尋找最有用的Hsp104形式。