美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)研討會(huì)上公布的美國(guó)一項(xiàng)大型多中心觀察性研究下調(diào)了腫瘤壞死因子（TNF）α抑制劑所致嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)，這可能會(huì)讓醫(yī)生們放松警惕。

    這項(xiàng)名為“生物制劑治療的安全性評(píng)估”（SABER）的研究受到許多經(jīng)常對(duì)自身免疫性疾病患者使用生物制劑的風(fēng)濕科、皮膚科和消化科醫(yī)生的稱道，但該研究結(jié)果與許多嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇笮筒±?cè)研究的結(jié)果大相徑庭。

    研究者之一、波特蘭俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)的傳染病專家Kevin L. Winthrop博士對(duì)該研究的關(guān)鍵結(jié)論的效度持懷疑態(tài)度。該研究的結(jié)論為：應(yīng)用抗TNF藥物的患者發(fā)生嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)明顯不同于應(yīng)用甲氨蝶呤或另一種緩解疾病抗風(fēng)濕藥（DM**）的患者。Winthrop博士表示應(yīng)慎重解讀該結(jié)論；抗TNF藥物確實(shí)會(huì)增加嚴(yán)重細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，只不過(guò)是因?yàn)檫@些藥物使患者得以少用潑尼松，因此才導(dǎo)致嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)降低。

    這項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究綜合了美國(guó)4個(gè)大型自動(dòng)衛(wèi)生數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)。研究者對(duì)16,022例應(yīng)用抗TNF生物制劑的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、炎性腸?。↖BD）患者與相同例數(shù)的應(yīng)用傳統(tǒng)DM**的匹配患者的預(yù)后進(jìn)行了比較。在開始治療后第1年內(nèi)，應(yīng)用抗TNF藥物與應(yīng)用傳統(tǒng)DM**的RA患者需住院治療的嚴(yán)重感染的發(fā)生率均相當(dāng)高，約為8%/年，無(wú)顯著差異，銀屑病或強(qiáng)直性脊柱炎患者為5.4%，IBD患者為10%。在SABER研究的RA患者中，英夫利昔單抗用藥者發(fā)生嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)比阿達(dá)木單抗或依那西普用藥者高23%~26%。盡管如此，應(yīng)用英夫利昔單抗的患者合并應(yīng)用甲氨蝶呤的比例也較高，這可能足以解釋該風(fēng)險(xiǎn)差異。該研究的一大局限在于有關(guān)潑尼松的用藥數(shù)據(jù)是在開始新治療之前1年收集，而不是在之后收集。

    與SABER研究結(jié)果不同，英國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)登記庫(kù)、日本前瞻性登記庫(kù)、北美風(fēng)濕病研究者協(xié)會(huì)（CORONNA）登記庫(kù)和德國(guó)RABBIT登記庫(kù)的結(jié)果顯示接受抗TNF藥物治療的RA患者發(fā)生嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。這些研究通常顯示，接受抗TNF藥物治療的患者發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)隨時(shí)間推移而降低。但醫(yī)生們不應(yīng)認(rèn)為這就是真相，其實(shí)這種風(fēng)險(xiǎn)隨時(shí)間推移而降低的情況在很大程度上緣于流行病學(xué)家所說(shuō)的生存偏倚。換言之，發(fā)生嚴(yán)重感染或其他問(wèn)題的患者早早就停止了治療，因此這些登記庫(kù)中的病例樣本也隨之發(fā)生改變。

    入組5,044例患者的RABBIT研究旨在回答SABER研究所無(wú)法回答的問(wèn)題，即在患者應(yīng)用TNF抑制劑時(shí)，潑尼松的用藥情況如何？答案是，潑尼松的應(yīng)用明顯減少。此外，在RABBIT研究中，研究者通過(guò)多因素分析發(fā)現(xiàn)了一些嚴(yán)重感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，包括TNF抑制劑治療（其導(dǎo)致嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)是傳統(tǒng)DM**S的1.8倍）、研究期間應(yīng)用7.5~14 mg/d糖皮質(zhì)激素 （其導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)增加1.1倍）、以及應(yīng)用≥15 mg/d類固醇（其導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)增加3.7倍）。其他研究也發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)較高且呈劑量依賴性。

    RABBIT研究和SABER研究均發(fā)現(xiàn)，所增加的嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)大多來(lái)自于合并癥。RABBIT研究者發(fā)現(xiàn)3種額外危險(xiǎn)因素：慢性肺病、慢性腎病和年齡60歲以上。在具有這3種額外危險(xiǎn)因素且應(yīng)用≥15 mg/d潑尼松的RA患者中，如果患者合用抗TNF藥物，則嚴(yán)重感染發(fā)生率為45%/年，如果合用傳統(tǒng)DM**，則為25%/年。在具有2種（而非3種）額外危險(xiǎn)因素的患者中，抗TNF用藥者的嚴(yán)重感染發(fā)生率降至20%以下，傳統(tǒng)DM**用藥者的發(fā)生率降低一半。相比之下，在具有所有3種額外危險(xiǎn)因素且應(yīng)用≤7.5 mg/d潑尼松或不用該藥的患者中，如果合用TNF抑制劑，則嚴(yán)重感染發(fā)生率低于10%/年，如果合用非生物制劑DM**，則為5%/年。同樣，SABER研究發(fā)現(xiàn)，基線時(shí)患有慢性阻塞性肺?。–OPD）的患者在應(yīng)用TNF抑制劑或DM**情況下，發(fā)生嚴(yán)重感染的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)COPD患者的2~3倍。SABER研究發(fā)現(xiàn)基線時(shí)患有糖尿病的患者發(fā)生嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)也增加，但RABBIT研究無(wú)此觀察結(jié)果。RABBIT研究者發(fā)現(xiàn)，有效的治療可改善功能能力，進(jìn)而顯著降低嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)。功能的改善對(duì)于感染風(fēng)險(xiǎn)的影響大于28項(xiàng)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)性評(píng)分（DAS28）的改善所產(chǎn)生的影響。

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