隨著免疫檢查點抑制劑藥物相關臨床研究的不斷探索，免疫治療方案已被證明為晚期NSCLC患者帶來了顯著且長期的生存獲益。隨之而來，關于免疫檢查點藥物臨床用藥時長的討論也成為目前臨床上十分關注的話題之一。本篇綜述文章就該熱點話題進行了全方面的分析探討，針對接受抗腫瘤免疫治療且長期獲益的NSCLC患者，希望在最大程度避免患者疾病進展或復發(fā)的前提下，減輕患者因用藥所帶來的藥物毒性和經(jīng)濟負擔。

 【免疫用藥時長與療效關系的探索】 

肺癌是發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌患者約占肺癌患者總人數(shù)的85%，而晚期NSCLC患者在初診患者中占半數(shù)以上【1, 2】。得益于PD-1/PD-L1免疫檢查點類藥物的迅速發(fā)展，一線接受免疫檢查點藥物治療的晚期NSCLC患者5年生存率已接近20%【3, 4】?；谠谕砥贜SCLC治療中所展現(xiàn)出的顯著療效，無論PD-L1表達情況，NCCN指南已全面推薦晚期非鱗/鱗狀NSCLC一線優(yōu)先使用免疫檢查點抑制劑類藥物。截至目前，我國已批準多款PD-(L)1藥物用于晚期NSCLC患者的一線治療。除此之外，基于全球多中心III期RATIONALE-303研究，我國也已批準替雷利珠單抗用于治療接受鉑類化療后出現(xiàn)疾病進展的二或三線局晚/晚期NSCLC患者【5】。 

隨著免疫治療的廣泛應用，臨床實踐中觀察到了很多不同于傳統(tǒng)治療的非典型反應特征，為免疫治療的臨床決策帶來了新的問題和挑戰(zhàn)，例如在臨床實踐中，免疫治療什么時間停藥？最佳的免疫治療時長如何確定？ 

目前，已開展的三期臨床研究中對于治療時長的規(guī)定，部分研究允許患者可持續(xù)治療至疾病進展(PD)，另也有部分研究規(guī)定患者可持續(xù)治療至最長2年或出現(xiàn)不可接受的毒副反應。KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究中對于已完成研究規(guī)定的2年免疫治療的患者進行了分析，在兩項研究中，分別有57和55例患者完成了35個周期（2年）帕博利珠單抗治療，長期隨訪數(shù)據(jù)顯示，這部分接受了2年免疫治療患者的長生存獲益顯著，3年OS率達到70%左右，進而說明ICIs持續(xù)治療為患者帶來持續(xù)獲益。同時安全性數(shù)據(jù)顯示，完成了35個周期免疫治療的患者在更長的隨訪周期中，后續(xù)并未出現(xiàn)更多的irAE問題【3, 4】。然而，由于存在潛在的幸存者偏差，該數(shù)據(jù)為我們帶來的提示作用還需進一步的探討。 

CheckMate 153研究進一步探索了免疫檢查點抑制劑（ICIs）的用藥時長與療效及藥物毒性之間的相關性【7】。該隨機對照IIIB/IV期研究納入了既往系統(tǒng)性化療失敗的晚期NSCLC患者，接受納武利尤單抗治療。后續(xù)將已完成1年納武利尤單抗治療的患者隨機分為兩組，繼續(xù)接受納武利尤單抗治療（持續(xù)治療組，N=127），或停用納武利尤單抗（免疫治療1年后停藥組，N=125）。結果顯示，與免疫治療1年后停藥的患者相比，持續(xù)治療患者的PFS（24.7 vs 9.4個月，HR=0.56，95% CI: 0.37–0.84）和OS（NR vs 28.8個月，HR=0.62，95%CI: 0.42-0.92）均更長，其中PR/CR的患者能從后續(xù)持續(xù)治療中獲益更多（圖1）。

圖1. CheckMate 153生存分析：超過1年免疫治療 vs 1年免疫治療【7】 

RATIONALE 304是一項探索替雷利珠單抗聯(lián)合化療對比單純化療一線治療晚期非鱗NSCLC的III期臨床試驗，該研究的探索性分析首次揭示了IO+化療一線治療晚期非鱗NSCLC的腫瘤緩解特征。結果顯示，替雷利珠單抗聯(lián)合化療組應答者的中位至緩解時間（TTR）為7.9周（范圍：5.1-33.3周），但患者首次獲得緩解的時間存在較大個體化差異，近50%的應答者在第二次評估后（≥4周期治療后）出現(xiàn)首次緩解。此外，在首次觀察到腫瘤緩解后，75%的患者通過持續(xù)治療腫瘤進一步退縮，從首次緩解到獲得最大腫瘤緩解的中位時間為3.6個月（約5個周期），腫瘤緩解深度更深的應答者，PFS相對更長（圖2）【6】，提示持續(xù)治療可為患者帶來持續(xù)獲益，在條件允許的情況下，應盡可能防止治療早期終止用藥。 

圖2. 替雷利珠單抗聯(lián)合化療組應答者的腫瘤緩解情況及不同緩解深度應答者的PFS 

 【免疫進展后繼續(xù)治療（TBP）和免疫跨線治療的探索】 

免疫治療已在晚期NSCLC的一線治療中得到普及，然而盡管有部分患者能夠取得長期生存獲益，多數(shù)患者最終會面臨免疫耐藥，關于免疫治療進展后的治療策略選擇，以及TBP或免疫跨線治療的可行性，已成為了目前臨床探索的熱門話題。已有研究顯示，針對特定人群，例如一線免疫治療后出現(xiàn)局部進展的晚期NSCLC患者，繼續(xù)原免疫治療方案的同時聯(lián)合局部治療手段可能為患者帶來獲益，目前有多項相關研究正在探索之中【8】。而對于免疫治療后廣泛進展的晚期NSCLC患者，多項小樣本研究提示，更換聯(lián)合的化療藥物/抗血管等藥物的免疫跨線方案，有望調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，逆轉(zhuǎn)免疫耐藥，潛在提升患者的后線治療生存獲益（圖3）。 

圖3. 針對免疫耐藥人群不同治療策略的小樣本研究探索 

目前有多項III期臨床研究正在開展免疫跨線治療相關探索，期待相關研究結果能夠為免疫耐藥人群提供更多確證性的數(shù)據(jù)支持（圖4）。

圖4. 針對免疫耐藥人群不同治療策略的III期研究探索

【長期免疫治療的藥物毒性及經(jīng)濟負擔】 

如上文所述，研究數(shù)據(jù)表明晚期NSCLC患者的持續(xù)治療以及免疫進展后繼續(xù)治療或跨線治療方案可能為患者帶來獲益，但關于長期用藥所帶來的藥物毒性風險以及患者所承受的經(jīng)濟負擔也是現(xiàn)實中需要考慮的重要因素。免疫治療相關不良反應通常發(fā)生在治療的前5-15周，但現(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明，在免疫治療期間和停藥后均會出現(xiàn)延遲發(fā)生的不良反應。相比于傳統(tǒng)系統(tǒng)性治療，免疫治療所導致的不良反應率更低，但長期使用所帶來的潛在毒性提升不容忽略。KEYNOTE-010試驗的數(shù)據(jù)顯示，毒性隨著時間的推移而累積，每6個月約有10%的新患者發(fā)生≥3級不良事件【9】。在CheckMate 153研究中，如上文所述，與免疫治療1年后停藥的患者相比，持續(xù)治療患者能夠取得顯著的生存獲益提升，同時治療相關不良事件發(fā)生率（48.0% vs. 26.4%）以及因不良事件導致治療終止發(fā)生率（9.4% vs. 1.6%）也稍有提高，但無其它新發(fā)不良事件報道【6】。在經(jīng)濟負擔方面，一項基于EMPOWER-LUNG1研究的分析顯示，對于PD-L1高表達患者，與一線接受傳統(tǒng)化療相比，接受免疫治療的總體經(jīng)濟成本更低【10】。另一項研究數(shù)據(jù)顯示，當根據(jù)以OS表示的療效來比較藥物治療的成本時，與傳統(tǒng)治療相比，免疫治療在晚期NSCLC患者的一線和二線治療中均顯示出更低的經(jīng)濟成本。除此之外，目前已批準的免疫檢查點類藥物治療均采用固定劑量輸注，如果考慮患者的長期或終身治療，與固定劑量相比，基于患者體重的治療方案可能減少大約25-40%的額外藥物劑量和25%的藥物成本，進一步減輕患者的經(jīng)濟負擔。

參考文獻

【1】Putzu, Carlo et al. “Duration of Immunotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer Survivors: A Lifelong Commitment?.” Cancers vol. 15,3 689. 22 Jan. 2023, 【2】Chen, Peixin et al. “Non-small cell lung cancer in China.” Cancer communications (London, England) vol. 42,10 (2022): 937-970. 

【3】Novello, Silvia et al. “Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer: 5-Year Update of the Phase III KEYNOTE-407 Study.” Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, JCO2201990. 3 Feb. 2023.

【4】Garassino, Marina C et al. “Pembrolizumab Plus Pemetrexed and Platinum in Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase 3 KEYNOTE-189 Study.” Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, JCO2201989. 21 Feb. 2023.

【5】Zhou, Caicun et al. “Tislelizumab Versus Docetaxel in Patients With Previously Treated Advanced NSCLC (RATIONALE-303): A Phase 3, Open-Label, Randomized Controlled Trial.” Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer vol. 18,1 (2023): 93-105.

【6】Waterhouse, David M et al. “Continuous Versus 1-Year Fixed-Duration Nivolumab in Previously Treated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: CheckMate 153.” Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology vol. 38,33 (2020): 3863-3873. doi:10.1200/JCO.20.00131

【7】Bayle, Arnaud et al. “Switch to anti-programmed cell death protein 1 (anti-PD-1) fixed-dose regimen: What is the economic impact?.” European journal of cancer (Oxford, England : 1990) vol. 113 (2019): 28-31.

【8】Prelaj, Arsela et al. “Beyond First-Line Immunotherapy: Potential Therapeutic Strategies based on Different Pattern Progressions: Oligo and Systemic Progression.” Cancers vol. 13,6 1300. 15 Mar. 2021, doi:10.3390/cancers13061300

【9】Akamatsu, Hiroaki et al. “Immune-Related Adverse Events by Immune Checkpoint Inhibitors Significantly Predict Durable Efficacy Even in Responders with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer.” The oncologist vol. 25,4 (2020): e679-e683.

【10】Zhang, M et al. “First-line Cemiplimab versus Standard Chemotherapy in Advanced Non-small Cell Lung Cancer Patients with at Least 50% Programmed Cell Death Receptor Ligand-1 Positivity: Analysis of Cost-effectiveness.” Clinical oncology (Royal College of Radiologists (Great Britain)) vol. 34,3 (2022): e123-e129.