2015年10月23日-25日，中國微循環(huán)學會神經(jīng)變性病專業(yè)委員會第三屆學術會議在天津隆重舉行。在“癡呆中西醫(yī)結合診治論壇”上，首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院神經(jīng)內科畢齊教授介紹了癡呆治療領域的研究進展。
 

    一、癡呆概論

    全球引發(fā)癡呆的病因包括：阿爾茨海默病癡呆（AD）和非阿爾茨海默病癡呆（NAD），后者是指除了AD以外的其他類型癡呆的總稱，包括血管性癡呆（VaD）、神經(jīng)變性病癡呆以及繼發(fā)于其他疾病的癡呆。國際阿爾茨海默病聯(lián)合會發(fā)布的世界AD2015年報告顯示，全球癡呆患病人數(shù)正在持續(xù)增長，中國AD患者占世界患者總數(shù)的1/4,全球每4秒鐘就會增加一個癡呆患者，2015年癡呆治療花費8180億美元。人口老齡化是未來經(jīng)濟負擔加重的驅動力，而中國是老齡化速度最快的國家。

    2015年JAMA雜志發(fā)表文章首次建議對70以上人群進行大腦健康常規(guī)篩查。因為研究顯示，30%年齡大于70歲的老年人存在記憶問題，約16%有輕度認知障礙，14%有癡呆（包括AD）；而早期認知障礙的一些原因若及早發(fā)現(xiàn)可以逆轉和治療，例如抑郁、甲減、睡眠呼吸暫停、視力和聽力問題等，通過生活方式改變可以延緩認知障礙進展。研究發(fā)現(xiàn)，控制高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙、高同型半胱氨酸血癥等血管性危險因素對預防癡呆同樣重要。

    盡管30多年研究到目前為止仍未獲得非常有效的治愈AD的藥物，但在其治療學研究上還是不斷有新的發(fā)現(xiàn)和進步。

    二、AD的藥物治療研究

    畢齊教授介紹，從1998年到2011年，在AD藥物13年研發(fā)中，其中101個藥物以失敗告終，僅有3個藥物成功上市。這三個藥物分別是：卡巴拉汀、加蘭他敏和多奈哌齊。目前為止，AD的治療藥物有卡巴拉汀、加蘭他敏、多奈哌齊和美金剛，它們僅能改善AD癥狀，但是不能預防發(fā)病和逆轉病程。盡管如此，近年來一些新的研究為AD藥物研發(fā)帶來了新的希望。

    1. 神經(jīng)血管單元和Aβ轉運障礙

    神經(jīng)血管單元最初是神經(jīng)保護研究中提出的概念，后來發(fā)現(xiàn)它與Aβ轉運障礙相關。2011年AHA/ASA發(fā)表科學聲明，強調應關注血管性因素在認知損害/癡呆中的重要作用。聲明指出，神經(jīng)血管單元功能障礙和腦血流量調節(jié)VCI進程（從輕度認知功能損害到癡呆）中的重要因素；應關注微血管病變與腦血管病、神經(jīng)退行性病變的相關性；應關注VCI和AD與腦微血管結構改變的相關性。

    2. 開啟血腦屏障（BBB），為治療AD和卒中提供新途徑研究表明，BBB由周細胞調控，能以某種方式開放允許不同大小的分子通過，從而保證大腦正確地發(fā)揮基本功能，免受神經(jīng)損害物質釋放（如卒中和炎癥等）。選擇性開放BBB可使治療神經(jīng)退行性疾病的藥物轉運入腦。

    那么，如何安全地打開和關閉血腦屏障呢？美國的動物實驗發(fā)現(xiàn)，腺嘌呤核苷受體能對大分子進入大腦進行控制，當其在組成BBB的細胞上被激活時，就會建立起一個進入BBB的通道。實驗成功地讓一個β淀粉樣肽抗體穿過轉基因老鼠的BBB,并觀察到它依附于導致老鼠罹患AD的淀粉狀蛋白斑上。獲得FDA批準的、基于腺嘌呤核苷的藥物——心肌灌注造影劑Lexiscan也能輕易打開通過血腦屏障的通道。

    3. 新型藥物Aducanumab

    PRIME試驗是一項隨機雙盲1b期Aducanumab研究，納入的參與者經(jīng)PET評估確診為β淀粉樣蛋白沉積，符合前驅或輕度AD臨床診斷標準，年齡50-90歲，平均年齡70.5-73.7歲；將患者按照比例隨機接受1、3、6或10mg/kg的藥物或安慰劑，每組約30例；每4周靜脈注射1次，為期52周。大多數(shù)患者還同時服用AD藥物。中期分析顯示，通過PET觀察到淀粉樣蛋白斑呈劑量和時間依賴性減少，且具有統(tǒng)計學顯著性，早在6個月至1年就很明顯。重要的是，治療后1年，認知能力下降放緩（MMSE和CDR-sb測量），具有明顯的劑量依賴性。

    4. 多奈哌齊的新研究

    多奈哌齊是第二代可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，全球多部指南推薦的AD治療的標準藥物；初始用量5 mg/d,4——6周后需要調整劑量至10 mg/d.2015年《Alzheimers Dement》發(fā)表的一項多中心隨機雙盲安慰劑對照平行研究顯示，多奈哌齊10mg/d治療1年可減少前驅期AD患者的海馬年萎縮率。但海馬萎縮是原因還是結果，這一問題值得思索。FDA批準了多奈哌齊23mg緩釋劑型治療中重度AD.

    鏈接閱讀：高劑量多奈哌齊，哪些患者可從中受益？

    三、AD的非藥物治療研究

    藥物始終不能預防阿爾茨海默病或顯著延緩其進展。畢齊教授介紹了AD治療包的概念，他指出，盡管目前尚無治愈癡呆的方法，但可以積極預防。

    1. 生活方式改善

    一項研究納入1260名芬蘭志愿者，年齡在60-77歲，試驗組參與者被鼓勵遵循四個健**活方式，對照組參與者接受常規(guī)健康建議。四個健**活方式是指：營養(yǎng)指導、體育鍛煉、認知學習及社交活動、管理心血管病危險因素。研究兩年發(fā)現(xiàn)，試驗組在記憶和其他認知能力測試中的表現(xiàn)好于對照組。研究者將對兩組繼續(xù)隨訪7年，以觀察改善是否持續(xù)存在。

    一項美國研究對329名具有遺傳傾向或存在AD家族史的認知正常中年人進行了觀察，發(fā)現(xiàn)中年時期參與心理**活動（讀書、參觀博物館，尤其是經(jīng)常玩智力和紙牌游戲）會有助于保護他們在年老之后不會患上AD和老年癡呆癥，與AD相關的幾個腦區(qū)的容量也更大。

    香港仁濟醫(yī)院和嶺南大學合作進行了全球醫(yī)學界對麻將與華人老年癡呆癥關系的首次研究。研究者將100名老年癡呆患者分成2組，一組每星期打麻將4次，每次打4圈，另一組每星期只打2次。5個月后，研究者測試患者的思考及記憶能力發(fā)現(xiàn)，前者的思考力、記憶力和反應速度遠勝后者。

    2. 飲食預防阿爾茨海默病

    2013年美國醫(yī)師醫(yī)藥責任協(xié)會（PCRM）發(fā)布了飲食預防阿爾茨海默病指南，提出了降低AD風險的7條飲食原則：（1）減少飽和脂肪酸和反式脂肪酸攝入；（2）蔬菜、豆類、水果和全麥應作為主要食物；（3）每天食用一盎司堅果或種仁可提供充足的維生素E;（4）每天的食譜應包括一種提供維生素B12的可靠食物，或能夠提供至少2.4μg/日（成人）維生素B12的替代食品；（5）選擇不含鐵和銅元素的復合維生素、在醫(yī)生指導下補充鐵元素；（6）避免使用含鋁的炊具、抗酸藥、發(fā)酵粉或其它產(chǎn)品；（7）每周有氧運動3次，每次運動量相當于40分鐘快步行走。

    健康飲食作用究竟有多大？有專家認為，盡管有證據(jù)支持健康飲食和運動降低AD風險，但是其他方面指南還沒有充分的證據(jù)支持。關于特定飲食/維生素證據(jù)，有些研究出現(xiàn)了相反的結果。目前尚無高水平證據(jù)支持這項指南，但是指南上推薦的飲食副作用非常小，這些健康飲食對人體不會有傷害。但是否對降低AD風險有價值還不清楚，因為缺乏隨機對照研究的確切證據(jù)。

    2014年《Am J Prev Med》發(fā)表的一項研究納入260名認知功能正常的老年人，通過分析其1989/1990年間的飲食頻率調查問卷獲得日常飲食信息，并于1998/1999年隨訪上述人群的高分辨率腦MRI結果。結果發(fā)現(xiàn)每周至少吃1次烤魚或煎魚的老年人，其負責記憶和認知相關腦功能區(qū)灰質容積明顯增大。

    數(shù)據(jù)還顯示，地中海沿岸居民平均壽命比西方高17%,堅持地中海飲食：總死亡率下降9%,心血管死亡下降9%,癌癥死亡下降6%,PD和AD發(fā)病率下降13%.2010年發(fā)表于Ann Intern Med的一項研究顯示，地中海飲食可降低認知功能下降風險。

    最后，畢齊教授介紹了國內對癡呆研究的相關進展，包括西藥丁苯酞和中成藥天智顆粒、參枝苓口服液等藥物的幾項研究，其中丁苯酞有望成為非癡呆型血管性認知功能障礙的治療藥物。此外，青島大學譚蘭教授完成的一項系統(tǒng)回顧和Meta分析對AD的危險因素和保護因素進行了分析。與AD相關的危險因素包括：吸煙（>55.5-156包/年）、舒張壓過低（<70mmHg）、收縮壓過高（≥160 mmHg）、中年BMI增高、BMI過低、頸動脈粥樣硬化、亞洲人群2型糖尿病、高同型半胱氨酸水平、抑郁、低教育程度等；可降低AD風險的保護性因素包括：健康的飲食方式、食用魚、高葉酸攝入、體育鍛煉、目前使用他汀類藥物、抗高血壓藥物、高教育程度等。