由慢性腎臟?。╟hronic renal disease,CKD）引起的高血壓發(fā)病率在繼發(fā)性高血壓中占第一位，與同等水平的原發(fā)性高血壓比較，CKD高血壓的眼底病變更重，心、腦血管并發(fā)癥更多，更易進(jìn)展成惡性高血壓（發(fā)病率比原發(fā)性高血壓約高1倍）。所以，CKD高血壓預(yù)后比原發(fā)性高血壓差。需要特別強(qiáng)調(diào)的是高血壓還能反過來危害腎臟，加速CKD（尤其是慢性腎小球疾病）的進(jìn)展，形成惡性循環(huán)。因此，對CKD高血壓必須積極治療。

    一、慢性腎臟病高血壓的降壓目標(biāo)：

    值對高血壓患者進(jìn)行治療，降血壓是手段，保護(hù)心、腦、腎靶器官才是目的。現(xiàn)已知道，為有效保護(hù)靶器官必須將血壓降達(dá)目標(biāo)值，而且不同靶器官目標(biāo)值可能不同。這些降壓目標(biāo)值只能通過大規(guī)模臨床循證醫(yī)學(xué)試驗(yàn)才能確定。90年代初美國**衛(wèi)生研究院領(lǐng)導(dǎo)的MDRD（Modification ofDiet in RenalDisease）試驗(yàn)即為CKD高血壓降壓目標(biāo)值尋獲了可靠依據(jù)，此目標(biāo)值近年已被世界衛(wèi)生組織及許多國家（包括我國）制訂的高血壓指南所采用。

    MDRD協(xié)作組進(jìn)行的多中心、大樣本、前瞻性臨床對照觀察，比較了不同降壓目標(biāo)值對延緩CKD患者腎損害進(jìn)展的影響。其研究結(jié)果認(rèn)定：對于尿蛋白超過1 g/d（尤其出現(xiàn)大量蛋白尿）的腎臟病患者，平均動(dòng)脈壓（MAP）必須嚴(yán)格控制達(dá)92 mm Hg,而且，在相同MAP水平上，降低收縮壓（及脈壓）比降低舒張壓更重要。因此他們推薦這些患者應(yīng)將血壓控制達(dá)125/75mm H g水平。至于，尿蛋白少于1 g/d的腎臟病患者高血壓應(yīng)降到什么程度？MDRD協(xié)作組未下明確結(jié)論。但是，他們已觀察到此組患者M(jìn)AP降到92Hg與降到97mm H g預(yù)后無差異。因此1999年世界衛(wèi)生組織/國際高血壓學(xué)會(huì)（WHO/ISH）高血壓治療指南推薦此組患者宜將MAP降至97mmHg（血壓80mmH g）。將血壓降低至如此程度，對合并心臟病的CKD高血壓患者是否安全？MDRD協(xié)作組已進(jìn)行了一個(gè)亞試驗(yàn)對此研究，結(jié)論是該降壓目標(biāo)值不但對慢性腎臟病有益，而且對并存的心臟病也很安全，在整個(gè)治療過程中并未增加任何心血管事件。該降壓目標(biāo)值對CKD高血壓患者并存的腦血管疾病是否也安全MDRD試驗(yàn)對此未進(jìn)行研究?，F(xiàn)在神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師一般認(rèn)為腦卒中患者不宜把血壓降得太低，因此遇到這種患者時(shí)必須小心，不能生套上述目標(biāo)值，而需與神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師共同協(xié)商。

    二、治療慢性腎臟病高血壓的降壓藥物：

    在治療CKD高血壓時(shí)，首要任務(wù)是將血壓降達(dá)目標(biāo)值，凡能有效降壓、把血壓降達(dá)目標(biāo)值的藥物均可應(yīng)用；不過，在將血壓降達(dá)目標(biāo)值的前提下，不同降壓藥在腎臟保護(hù)作用上仍存在差異，此時(shí)仍宜首選腎臟保護(hù)作用最強(qiáng)的藥物。近年，許多循證醫(yī)學(xué)試驗(yàn)已證實(shí)能阻斷腎素血管緊張素醛固酮作用的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素II受體阻斷劑（ARB）腎臟保護(hù)作用最強(qiáng)，故應(yīng)首選。

    1.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑
    該類藥能通過兩種效應(yīng)延緩腎損害進(jìn)展，即血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)及非血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。
    血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)是指改善腎小球內(nèi)三高（高壓、高灌注及高濾過）而發(fā)揮的效應(yīng)：
    （1）ACEI能從血管阻力及血容量兩方面有效地降低系統(tǒng)高血壓，系統(tǒng)高血壓降低即能間接改善腎小球內(nèi)三高；
    （2）ACEI還能擴(kuò)張腎小球出、入球小動(dòng)脈，且擴(kuò)張出球小動(dòng)脈作用強(qiáng)于擴(kuò)張入球小動(dòng)脈故又能直接使腎小球內(nèi)三高降低。
    早在上世紀(jì)年代初即已證實(shí)，腎小球內(nèi)三高能加速殘存腎單位的腎小球硬化，所以降低球內(nèi)三高即能有效延緩腎損害進(jìn)展。
    非血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)主要包括：
    （1）改善腎小球?yàn)V過膜選擇通透性：血管緊張素II（AngII）能使腎小球?yàn)V過膜上小孔變大，導(dǎo)致濾過膜選擇通透性變差，ACEI阻斷了Ang產(chǎn)生，故能改善腎小球?yàn)V過膜選擇通透性，使尿蛋白（尤其中、大分子尿蛋白）排泄減少；
    （2）保護(hù)腎小球足細(xì)胞：AngII能使足突隔膜上Nephrin丟失，使足細(xì)胞從基底膜上剝脫，損傷足細(xì)胞功能，ACEI阻斷了AngII產(chǎn)生，故能保護(hù)足細(xì)胞減少腎小球內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蓄積：AngII能刺激腎小球細(xì)胞增加ECM合成及減少ECM降解通過刺激纖溶酶原激活劑抑制物生成，而使纖溶酶及金屬基質(zhì)蛋白酶生成減少，進(jìn)而抑制ECM降解ACEI阻斷了AngII生成，故能拮抗上述作用而減少ECM蓄積，延緩腎小球硬化進(jìn)展。
    有作者把降低系統(tǒng)高血壓進(jìn)而改善腎小球內(nèi)三高延緩腎損害進(jìn)展的機(jī)制稱為血壓依賴性效應(yīng)。而把與降低系統(tǒng)高血壓無關(guān)的其它保護(hù)機(jī)制（如直接擴(kuò)張出球小動(dòng)脈作用、改善腎小球?yàn)V過膜選擇通透性作用、保護(hù)足細(xì)胞作用及減少ECM蓄積作用）統(tǒng)稱做非血壓依賴性效應(yīng)。雖然全部降壓藥均具有血壓依賴性腎臟保護(hù)效應(yīng)，但是除ACEI及ARB外，其它藥物均無非血壓依賴性保護(hù)效應(yīng)，因此ACEI及的腎臟保護(hù)作用最強(qiáng)，且血壓正常的CKD患者也能應(yīng)用其保護(hù)腎臟。

    2.血管緊張素受體阻斷劑
    現(xiàn)知AngII至少具有4種受體（AT1R、AT2R、AT3R、AT4R），AngII的致病作用主要通過AT1R介導(dǎo)，而AT2R介導(dǎo)的效應(yīng)可能正好與AT1R相反。上世紀(jì)90年代已有針對AT1R的多個(gè)受體阻滯劑問世。
    下文擬將ARB與ACEI的降壓作用及副作用作一比較。
    在降壓作用上，兩者都主要通過阻斷（ACEI阻斷AngII生成，ARB阻斷AngII與其受體結(jié)合）而發(fā)揮效應(yīng)，這一點(diǎn)兩者作用相似。但是它們的某些作用機(jī)制仍存在差異。
    ARB的如下降壓作用為ACEI所不具備：
    （1）降壓療效不受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）基因多態(tài)性影響；
    （2）它也能抑制非ACE催化產(chǎn)生的Ang的致病作用；
    （3）AT1R被阻斷后將更多與AT2R結(jié)合發(fā)揮有益效應(yīng)。
    而ACEI的下列作用也為ARB所沒有：
    （1）ACE能同時(shí)催化緩激肽降解，它被阻斷后，緩激肽降解減弱，體內(nèi)緩激肽及前列腺素將增多，發(fā)揮舒張血管效應(yīng)幫助降壓；
    （2）ACE對血管緊張素I的另一個(gè)代謝產(chǎn)物血管緊張素（Ang1-7）也具有作用，它被阻斷后，Ang1-7會(huì)生成增多，降解減少，濃度增加，該物質(zhì)也具有舒張血管作用能幫助降壓。
    ARB與ACEI間存在的上述作用差異是否會(huì)在臨床上造成兩者降壓療效差別？至今尚無循證醫(yī)學(xué)資料證實(shí)這點(diǎn)。
    在副作用上，ACEI可引起咳嗽、血鉀增高及血清肌酐（SCr）上升，后二者主要見于腎功能不全患者，而ARB的這些副作用均比ACEI輕。
    （1）咳嗽：ACEI系阻斷緩激肽降解，導(dǎo)致血中緩激肽、前列腺素及P物質(zhì)增多而引發(fā)咳嗽，ARB無此副作用；
    （2）SCr上升：ACEI能通過兩個(gè)機(jī)制來擴(kuò)張出球小動(dòng)脈，即阻斷縮血管效應(yīng)（出球小動(dòng)脈壁上AT1R密度顯著高于入球小動(dòng)脈，故Ang對前者收縮作用強(qiáng)于后者）及增強(qiáng)緩激肽擴(kuò)血管作用（緩激肽擴(kuò)張出球小動(dòng)脈作用強(qiáng)于擴(kuò)張入球小動(dòng)脈），而ARB無后一作用，故其擴(kuò)張出球小動(dòng)脈效應(yīng)較ACEI輕，從而不易致成腎小球?yàn)V過率顯著下降，SCr上升；
    （3）血鉀增高：ACEI也是通過兩個(gè)機(jī)制導(dǎo)致血鉀增高，即減少醛固酮生成（醛固酮作用于腎小管能儲(chǔ)鈉排鉀）及增加前列腺素濃度（前列腺素能影響遠(yuǎn)端腎小管鈉鉀交換，減少鉀離子排泌），而ARB無后一作用，故其致血鉀升高副作用也較輕。

    3.鈣通道阻滯劑
    鈣通道阻滯劑（CCB）治療系統(tǒng)高血壓、包括高血壓的療效早已肯定，但是該類藥中雙氫吡啶類CCB在治療腎實(shí)質(zhì)性高血壓時(shí)，對腎臟的作用曾存在嚴(yán)重爭論。雙氫吡啶類CCB同ACEI類似，除能降低系統(tǒng)高血壓外，對腎小球血液動(dòng)力學(xué)也有直接作用，但是，它對后者的作用卻正好與ACEI相反，是擴(kuò)張入球小動(dòng)脈強(qiáng)于擴(kuò)張出球小動(dòng)脈。因此有學(xué)者認(rèn)為，雙氫吡啶類CCB雖能降低系統(tǒng)高血壓，但它同時(shí)擴(kuò)張入球小動(dòng)脈，故而腎小球內(nèi)三高不但不降低，反而可能增加，對保護(hù)腎臟不利。這一觀點(diǎn)主要來自于某些動(dòng)物試驗(yàn)，但是另一些動(dòng)物試驗(yàn)對此觀點(diǎn)并不支持，因此一直存在爭論。
    近年一些臨床研究的結(jié)果已能對此爭論澄清，即用雙氫吡啶類CCB治療腎實(shí)質(zhì)性高血壓時(shí)，對腎臟有無保護(hù)作用關(guān)鍵要看它能否將系統(tǒng)高血壓控制到目標(biāo)值。試驗(yàn)證明，只要把系統(tǒng)高血壓降達(dá)目標(biāo)值，雙氫吡啶類CCB肯定對腎臟具有保護(hù)作用，此時(shí)該藥降低血壓的效益已能克服其擴(kuò)張入球小動(dòng)脈的弊端，而使腎小球內(nèi)三高的血液動(dòng)力學(xué)變化得到改善。所以，用雙氫吡啶類CCB時(shí)，嚴(yán)格將高血壓控制達(dá)標(biāo)極重要。
    此外，雙氫吡啶類CCB也可能具有一些非血液動(dòng)力學(xué)的腎臟保護(hù)效應(yīng)。已有報(bào)道，該類藥能減輕腎臟肥大，減少系膜組織對大分子物質(zhì)捕獲，減弱生長因子有絲分裂反應(yīng)，抑制自由基形成，增加一氧化氮合成拮抗血小板聚集，改善線粒體鈣負(fù)荷及降低殘存腎單位代謝等，它們都可能對保護(hù)病腎有益。與ACEI及ARB比較，該類藥還有如下優(yōu)點(diǎn)：降血壓效果強(qiáng)，療效不受食鹽入量影響，故而ACEI或ARB降壓療效不佳時(shí)，常需并用CCB;不誘發(fā)高血鉀，不升高SCr,腎功能不全或腎動(dòng)脈狹窄患者仍能用藥，所以ACEI及用藥存在禁忌時(shí)，仍能選用CCB。這些優(yōu)點(diǎn)使得在治療CKD高血壓時(shí)應(yīng)用十分廣泛。

    4.其他降血壓藥物
    已證實(shí)現(xiàn)代常用的其它降壓藥，如利尿藥、受體阻滯劑及受體阻滯劑等，都具有血壓依賴性腎臟保護(hù)效應(yīng)，使用這些藥物治療CKD高血壓時(shí)，只要把系統(tǒng)高血壓降達(dá)目標(biāo)值，均能延緩腎功能損害進(jìn)展。但是，至今尚未發(fā)現(xiàn)這些藥物具有非血壓依賴性腎臟保護(hù)效應(yīng)，所以一般只將它們作為配伍藥應(yīng)用。

    三、降壓藥物的配伍應(yīng)用原則

    要把高血壓降達(dá)目標(biāo)值常需配伍應(yīng)用降壓藥，會(huì)萃分析資料顯示，CKD高血壓常需3~4種降壓藥聯(lián)用才能有效降壓。那么，應(yīng)按什么原則來進(jìn)行降壓藥物的配伍呢？現(xiàn)在多采用如下流程首選ACEI或（和）ARB配合小劑量利尿藥應(yīng)用。

    小劑量利尿藥排鈉，并對高血容量患者適量利水，都能幫助ACEI及ARB發(fā)揮降血壓療效。但是，利尿藥一定不能過量，如果出現(xiàn)血容量不足，會(huì)導(dǎo)致SCr異常增高[比用藥前上升30%以上即異常。在ACEI或（和ARB擴(kuò)張出球小動(dòng)脈的基礎(chǔ)上，血容量不足入球小動(dòng)脈灌入減少，即會(huì)致使腎小球?yàn)V過率顯著下降，SCr異常升高。腎功能不全患者還要參考SCr水平選用利尿藥：SCr<159mol/L（18mg/l）時(shí)，可用噻嗪類利尿藥；而SCr>159mol/L（18mg/l）時(shí)，則只能用袢利尿藥治療，因?yàn)榇藭r(shí)噻嗪類利尿藥已無療效。

    如果上面兩種降壓藥不能將血壓下降達(dá)標(biāo)，則再加CCB,包括雙氫吡啶類及非雙氫吡啶類CCB。由于雙氫吡啶類CCB較安全，可逐漸加量至中等劑量。如果血壓還不能達(dá)標(biāo)，就應(yīng)測量患者心律，參考心律選擇下一配伍藥物。心律較快（>70次/分鐘）宜加用受體阻滯劑或及受體阻斷劑；心律偏慢（<70次/分鐘）則應(yīng)將非雙氫吡啶類CCB改為雙氫吡啶類CCB。

    如果血壓下降仍不滿意，最后只能再加其它降壓藥，包括受體阻滯劑、中樞性降壓藥及外周血管擴(kuò)張藥等，用受體阻滯劑時(shí)要警惕位置性低血壓發(fā)生。降壓藥物配伍治療高血壓時(shí)，現(xiàn)多主張各藥都用常規(guī)劑量，以避免大劑量用藥副作用。但是，使用ACEI及ARB治療CKD高血壓時(shí)，為有效保護(hù)腎臟兩藥用量必須較大（若無不良反應(yīng)，可將用量漸增至常規(guī)降壓劑量的3~4倍）或者兩藥聯(lián)用。當(dāng)然，老年CKD高血壓患者，由于存在腎動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致腎動(dòng)脈狹窄可能，故對ACEI及ARB常很敏感，量大即可能出現(xiàn)血壓驟降及SCr升高，因此對這些老年患者增加ACEI或ARB用量或兩藥聯(lián)用均需特別小心。