摘要：肝豆狀核變性是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病。致病基因為ATP7B，其突變導致ATP酶功能減弱或喪失，使血清銅藍蛋白合成減少以及膽道排銅障礙，導致蓄積于體內的銅離子在肝、腦、腎、角膜等處沉積［1］，引起相應的臨床表現，包括神經精神癥狀、肝生化異常、角膜K－F環(huán)、腎損害、溶血性貧血、 骨骼肌肉損害等表現。臨床上分為肝型、腦型、其他類型及混合型［1］。在世界范圍內WD的發(fā)病率約1／10萬~ 1／3萬［3］，好發(fā)年齡在5 ~ 35歲［4］，40 歲以后發(fā)病患者約占3％［5］。WD的臨床癥狀可不典型，因此對肝功能異常不能用常見肝病解釋的患者應及時行K－F環(huán)、血清銅藍蛋白、24 h 尿銅、腹部超聲、頭顱MRI等檢查協(xié)助診斷［6］。在此我們報告一例以肝病為首發(fā)表現的成人肝豆狀核變性，為提高對本病的認識，減少誤診和漏診。

案例展示：

患者女性，50歲，主因“間斷腹瀉、發(fā)現肝臟占位性病變2年余”于2017年6月5日就診。腹部B超示：肝臟彌漫性病變伴多發(fā)結節(jié)（較大者直徑約1. 1 cm），脾腫大。完善腹部CT提示肝左葉及脾臟形態(tài)飽滿。經藥物治療后腹瀉好轉，查腸鏡未見異常。期間未再出現不適，未規(guī)律體檢。既往“腎病綜合征”病史10余年，未行腎穿刺活組織檢查。銀屑病10 余年，潛伏梅毒10年。哥哥患肝炎去世、妹妹患肝炎。

體格檢查：體溫36. 6℃ ，脈博62 次／min，呼吸20次／min，血壓126／76 mm Hg，BMI 27 kg／m2，皮膚黝黑，全身皮膚黏膜及鞏膜無黃染，無肝掌、蜘蛛痣。全身淺表淋巴結未觸及腫大。腹部微隆起，腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，未及包塊，Murphy征陰性，肝臟肋下未觸及，脾臟觸診不滿意，肝區(qū)無叩痛，腹部叩診鼓音，移動性濁音陰性。腸鳴音4次／min。雙下肢無水腫。心、肺、神經系統(tǒng)查體未見異常。入院后完善相關檢查，血常規(guī)：WBC 3. 63×109／L，Hb 146 g／L，PLT 86×109／L。尿便常規(guī)未見異常。

輔助檢查：血生化：ALT 45 U／L，AST 36 U／L，Alb 46.3 g／L，ALP 76 U／L，GGT 36 U／L，TBil 17. 1μmol／L，DBil 2. 96 μmol／L， SCr 94 μmol／L，TG 1. 67 mmol／L，TC 5. 19 mmol／L，LDL 2. 71mmol／L。凝血：PTA 86％。乙型肝炎、丙型肝炎標志物均陰性。巨細胞病毒－IgM ＜5. 00 U／ml、巨細胞病毒－IgG 83. 60U／ml、EB病毒－IgM＜ 10. 00 U／ml、EB病毒－IgG 172. 00 U／ml。梅毒螺旋體明膠凝集試驗陽性，梅毒螺旋體抗體陽性，梅毒快速血漿反應素試驗弱陽性；后梅毒快速血漿反應素試驗滴度1∶1。自身抗體譜：抗核抗體（ANA）陽性（顆粒型）1∶ 320，余未見異常。IgG、IgA、IgM正常、甲狀腺功能未見異常。血清銅藍蛋白23. 7mg／L；尿銅138. 5μg／24 h。角膜K － F環(huán)陰性。腹部B超（2017年6月6日）：肝臟實質回聲增粗，不均質，肝內占位；脂肪肝；脾腫大。FibroScan：受控衰減參數321 dB／ m，E 8. 1 kPa。肝穿刺病理：重度脂肪肝，肝內少量銅沉積，符合WD（圖1）。

診斷：間斷腹瀉、發(fā)現肝臟占位性病變2年余。B超、CT影像學均提示肝豆狀核變性征像。結合臨床表現、影像學評估及術中表現確診為"以肝病為首發(fā)表現的成人肝豆狀核變性"。

鑒別診斷：應重點鑒別其他原因導致的肝臟損害。對于以神經精神癥狀為主要表現的患者，應重點排除具有相似臨床表現的其他神經系統(tǒng)疾病。（1）肝硬化：肝功能異?；蚋斡不?，多種病因可引起肝功能異?；蚋斡不ú《拘愿窝?、酒精濫用、自身免疫性肝炎、藥物導致的肝毒性、遺傳性血色病和a1抗胰蛋白酶缺乏癥等。對于伴隨有肝外癥狀如神經系統(tǒng)癥狀的患者，需要高度警惕肝豆狀核變性。對于不伴其他肝外癥狀的患者，也宜常規(guī)篩查除外肝豆狀核變性的可能性。（2）小舞蹈?。荷窠浵到y(tǒng)疾病，錐體外系癥狀是肝豆狀核變性的典型臨床表現之一，需要與特發(fā)性震顫、風濕舞蹈病、特發(fā)性扭轉性肌張力障礙，泛酸激酶依賴型神經退行性疾病等以錐體外系癥狀為突出表現的其他神經系統(tǒng)疾病相鑒別。

治療及轉歸：患者于2017年6月20日開始加用青霉胺治療，250 mg／d起始，第3天加量500mg／d；6月27日復查24 h尿銅1027. 5μg，同時對癥支持治療，驅銅治療期間無不適，病情好轉后出院。

討論：

本例患者血清學化驗結果及肝穿刺病理結果滿足2008年《肝豆狀核變性的診斷與治療指南》診斷標準［1］，考慮WD診斷明確。雖然沒有發(fā)現典型的K－F環(huán)，但研究表明以肝損傷為主而無神經系統(tǒng)損害時K－F環(huán)檢出率僅為44％~62％。陽性家族史對診斷WD有重要意義，對新發(fā)現WD患者的親屬尤其是一級親屬應作WD的相關項目篩查，并進行基因檢測［1］。本例患者兄妹均患有肝炎，不除外家族史可能，但由于經濟原因，患者本人及妹妹均未能行基因檢測。回顧本例患者病史，患者2年余前行腹部超聲提示肝內彌漫性病變伴多發(fā)結節(jié)，因為肝生化正常，未進一步明確病因。雖然對這種少見遺傳病的認識不斷增加，但是診治延誤并不少見。分析本例患者延誤診斷原因：患者近2年查肝生化指標正常，而影像學異常未能引起重視。WD影像學不典型，多表現為肝實質光點回聲增粗、增多、增強。但是梁娜等［6］研究認為無論以何種疾病為主要表現的WD患者，甚至無臨床表現，肝臟聲像圖均已表現出異常。因此出現不能用普通常見疾病解釋的影像學改變時，需要考慮少見疾病。目前無證據證明患者為自身免疫性肝病合并WD。目前針對WD治療主要有2大類藥物，一是絡合劑，能強力促進體內銅離子排出，如青霉胺、二巰丙磺酸鈉等；二是阻止腸道對外源性銅的吸收，如鋅劑、四硫鉬酸鹽［1］。WD一經確診需終身治療。青霉胺是第一個用于治療WD藥物，經大量研究證實療效確切。一般以肝病為主要表現的患者多在用藥后2 ~ 6個月肝功能改善明顯。維持治療1年以上，病情趨于穩(wěn)定［5］。明確診斷的患者需定期隨訪，監(jiān)測臨床或生化指標上的改善，以確保其治療的依從性，并及時發(fā)現藥物治療的不良反應。WD是少數能有效控制的遺傳病之一，若能早期診斷，大部分患者預后良好。

總結：

總之，當患者出現以下表現時應考慮本病的可能：原因不明的急、慢性肝??；年齡在7～8歲以上，出現以錐體外系為主的神經系統(tǒng)癥狀；Coomb’s試驗陰性的急性血管內溶血；不明原因的血尿、腎小管功能不全；不明原因的骨關節(jié)癥狀。特別是伴有神經系統(tǒng)或精神癥狀的肝病患者，或者是有一級親屬患肝豆狀核變性的患者，尤其要重點考慮本病可能性。明確診斷的患者需定期隨訪，監(jiān)測臨床或生化指標上的改善，以確保其治療的依從性，并及時發(fā)現藥物治療的不良反應。 WD是少數能有效控制的遺傳病之一，若能早期診斷，大部分患者預后良好。未來有望制定更加科學的有效的診斷及治療臨床指南。

參考文獻：

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