洋地黃類藥物治療心房顫動（房顫）歷史悠久，目前國內(nèi)許多醫(yī)生仍將***作為控制房顫患者心室率的一線用藥。然而近年來國外的一些研究表明***治療房顫不但沒有顯著療效，甚至增加死亡率，而國內(nèi)相關(guān)研究和認識尚存在不足。本文現(xiàn)就對***在房顫治療中的誤區(qū)進行綜述。

    1 洋地黃類藥物治療房顫的作用機制

    房顫是臨床上最常見的心律失常。心室率紊亂、心功能受損和心房附壁血栓形成是房顫患者的主要病理生理特點。

    中國人群總患病率約為0.77%,且患病率有隨年齡增加的趨勢。***的電生理效應(yīng)是通過抑制迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)纖維的鈉/鉀-腺嘌呤核苷三磷酸酶（Na+/K+-ATPase），增加迷走神經(jīng)張力，降低竇房結(jié)的自律性，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)速度，延長有效不應(yīng)期，從而減慢房顫時的心室率；另外還可通過縮短心房不應(yīng)期，使心房率加快，隱匿傳導(dǎo)增加而減慢心室率。洋地黃作為房顫治療的一種重要藥物，已經(jīng)有200多年的歷史。然而，近年來人們對洋地黃類藥物的療效有了不同觀點。

    2 ***與房顫的治療

    2.1 嚴格還是寬松的心室率控制

    控制房顫患者心室率的常用藥物包括***、β受體阻滯劑和鈣離子拮抗劑等，在房顫治療中應(yīng)該嚴格還是寬松的心律控制一直存在爭議，近年來的試驗已傾向不再對心室率進行嚴格控制。

    Cooper等的AFFIRM試驗對嚴格或?qū)捤傻男穆煽刂撇呗栽诜款澲委熤械男ЧM行了評價，結(jié)果提示嚴格的心律控制與總體心血管疾病住院率的降低及總體生存率的提高等并無關(guān)聯(lián)。其中應(yīng)用***的429例患者（63%）分析結(jié)果顯示，應(yīng)用***治療是死亡率增加的危險因素之一（HR=1.82,P<0.01）。

    VanGelder等在RACEⅡ試驗中將614例永久性房顫患者分別編入寬松心律控制組（靜息狀態(tài)心律<110次/分）和嚴格心律控制組（靜息狀態(tài)心律<80次/分及活動狀態(tài)心律<110次/分），嚴格心律控制組采用β受體阻滯劑及***等藥物，結(jié)果提示兩種方法在預(yù)防房顫患者主要的心血管并發(fā)癥等方面并無顯著差異，且采用寬松的心律控制策略患者依從性更好。所以根據(jù)目前的研究結(jié)果，對于房顫患者采用寬松的心律控制策略是合理的。然而最佳的心律控制目標因人而異，對于合并有瓣膜疾病、快速心律失常性心肌病或是心臟收縮功能不全的患者，依然可以從嚴格的心律控制中獲益。

    2.2 ***有限的心律控制作用

    ***對不同的心臟組織呈現(xiàn)出不同的電生理特性，通過增加迷走神經(jīng)的敏感性來減慢心律，所以對控制安靜狀態(tài)下心室率較好，但在緊張和應(yīng)激等情況下，房室結(jié)主要接受交感神經(jīng)的控制，因此***對于運動時心室率控制不理想。

    在地爾硫卓與***治療房顫的療效比較研究中顯示，地爾硫卓組在控制房顫患者心室率起效時間（P<0.01）、用藥后1h的平均心室率水平（P<0.05）及房顫癥狀的改善（P<0.01）等方面均優(yōu)于***組，且患者住院時上也更短（P<0.05）。由于***僅僅對靜息狀態(tài)下心律控制有效，因此僅作為治療房顫的二線用藥。

    目前指南推薦，對于已經(jīng)使用β受體阻滯劑或非二氫吡啶鈣離子拮抗劑心律仍控制不佳者，可考慮聯(lián)合***治療。β受體阻滯劑對于控制房顫心室率尤其運動、兒荼酚胺興奮所致的快速房顫效果更佳，***的正性肌力作用可以彌補β阻滯劑使用早期的負性肌力作用，故兩者合用優(yōu)于任何藥物單用。由此可見，***僅在靜息狀態(tài)下應(yīng)用可以降低房顫患者的心室率，應(yīng)用范圍更為局限。

    2.3 ***增加房顫患者的死亡率

    ***能否為房顫患者帶來較好的預(yù)后正受到質(zhì)疑，然而近年來的一些研究證實***甚至可以增加房顫患者的死亡率。Whitbeck等利用AFFIRM試驗的數(shù)據(jù)，通過多元比例危險率模型技術(shù)（multivariatecoxproportionalhazardsmodels）充分結(jié)合患者生存率、臨床基線數(shù)值變化等因素，分析后指出無論是否合并心力衰竭（心衰），應(yīng)用***治療房顫患者全因死亡率、心血管病死亡率及心律失常死亡率將分別增加37%、35%和61%.GjesdaI等研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用***進行治療的房顫患者，較對照組患者死亡率更高，為255/3911（6.5%）對141/3418（4.1%）。另一項30例非瓣膜病性房顫患者的對照實驗發(fā)現(xiàn)，***組患者內(nèi)皮選擇素的水平及血小板活化程度較對照組明顯升高，提示房顫患者應(yīng)用洋地黃類藥物可能導(dǎo)致更多卒中及心血管事件的發(fā)生。

    2.4 ***增加房顫易感性

    ***對于房顫并無轉(zhuǎn)律作用。有兩項完整的臨床研究，分別探討了***與安慰劑和其他抗心律失常藥對房顫轉(zhuǎn)復(fù)的效果，結(jié)果提示***對于促進竇性心律恢復(fù)基本無效。Hirschl等在對376例新近發(fā)生房顫患者的藥物轉(zhuǎn)律試驗中發(fā)現(xiàn)，單用***的房顫轉(zhuǎn)復(fù)率僅為19%,遠低于指南推薦的氟卡尼（95%）、伊布利特（76%）及胺碘酮（35%）。相反，由于***通過提升迷走神經(jīng)張力及增加房室結(jié)阻滯程度來降低心室率，其迷走神經(jīng)作用縮短了動作電位不應(yīng)期的時程，導(dǎo)致心房對纖顫更為敏感，反而增加房顫發(fā)生的概率。假設(shè)是電復(fù)律后的患者并給予***治療，有研究提示，***組患者房顫的復(fù)發(fā)概率是對照組患者的2.3倍，并且房顫發(fā)作時程更長。

    3 ***對房顫伴心衰的治療

    房顫的血流動力學影響，如舒張性心衰可減少舒張灌注時間（心室率偏快），限制心房向心室灌注，對心功能產(chǎn)生不利影響，而***因其減慢心律及正性肌力作用應(yīng)用于房顫且伴有收縮功能不全型心衰的患者。然而***并不能降低患者活動時的心室率，因此并不能提高心衰患者的運動耐量，在房顫合并心衰的治療中也受到限制。

    Fauchier等入組了1269例房顫合并心衰的患者，其中402例單獨應(yīng)用***控制心室率，260例單獨應(yīng)用倍他樂克片，189例合用兩種藥物，其余則使用安慰劑治療。統(tǒng)計結(jié)果提示，單獨應(yīng)用***并沒有帶來更高的存活率（P=0.55），而聯(lián)用β受體阻滯劑不僅可以有效控制靜息和運動狀態(tài)下心室率，還可以降低死亡率。

    歐洲心臟病學會房顫指南中提出，β受體阻滯劑在房顫伴心衰患者心室率的控制方面效果優(yōu)于洋地黃制劑，且相比單獨應(yīng)用***，β受體阻滯劑配合***使用可降低死亡率。故美國心臟病學學會/美國心臟協(xié)會指南指出，如今***僅用于合并心衰、左室功能障礙或者靜息狀態(tài)下需要控制心室率的患者。雖然***對于房顫合并心衰患者具有一定的療效，但僅推薦作為β受體阻滯劑治療心衰的輔助用藥。

    4 ***臨床應(yīng)用的風險

    房顫患者通常應(yīng)用多種藥物聯(lián)合治療，盡管***并不通過肝臟CYP-450系統(tǒng)代謝，而與其他房顫治療常用藥物的相互作用依然存在。研究顯示，在給予決奈達隆治療永久性房顫的患者中合用***，可增加***血藥濃度33%,達到0.9——1.2ng/ml.另外還有包括胺碘酮、普羅帕酮、維拉帕米等在內(nèi)的抗心律失常藥物通過與***相互作用提高其血藥濃度，而***濃度超過1.2ng/ml將伴隨心血管疾病死亡率的顯著增高。

    美國心臟病學會指南提出，***最常見的不良反應(yīng)是劑量相關(guān)的室性心律失常、房室傳導(dǎo)阻滯以及竇性停搏。另外，人體中50%——70%的***通過腎臟代謝。然而，房顫患者中老齡患者所占比例較高，假如劑量應(yīng)用不當且不對血藥濃度及血鉀水平動態(tài)監(jiān)測，易造成***在體內(nèi)的蓄積，增加藥物中毒的風險，對于終末期腎病的患者更是如此。Chan等對120864例接受血液透析治療患者的分析發(fā)現(xiàn)，其中接受***治療的患者將增加28%的死亡率。此外應(yīng)用***可增加女性乳腺癌的發(fā)生率（OR=1.39,95%CI:1.32——1.46）。

    5 結(jié)語

    ***是一種風險較大的藥物，過去廣泛而大量的應(yīng)用于臨床源于醫(yī)生對其危險性認識普遍不足。對于房顫心室率的控制，***的作用有限，甚至增加患者的死亡率和房顫的易感性。對于合并心衰的患者，***也不能提高運動耐量，改善預(yù)后。***因其復(fù)雜的藥代動力學及狹窄的治療窗口，臨床上應(yīng)注意個體化用藥，尤其對于老年及腎功能不良患者謹慎應(yīng)用，臨床醫(yī)生應(yīng)該重新定位***在房顫治療中的作用。

    《陳諍，劉少穩(wěn) ***在心房顫動治療中的誤區(qū)。國際心血管病雜志，2013,40（2）：73-75》