胺碘酮首先作為抗心絞痛藥物于1962年在比利時合成，隨著其抗心律失常作用被發(fā)現(xiàn)，1985年美國FDA批準(zhǔn)其用于危及生命的室性心律失常的治療，其后發(fā)現(xiàn)其對其他心律失常包括房顫均有療效。本文擬通過復(fù)習(xí)胺碘酮的藥學(xué)特性、藥效、不良反應(yīng)等，結(jié)合臨床實際應(yīng)用情況，檢驗其在房顫治療中的有效性和安全性。

    1 電生理特性

    胺碘酮具有所有4類抗心律失常藥物的電生理特征，并且短期給藥與長期應(yīng)用引起的心肌電生理改變不同。

    胺碘酮在給藥后抑制內(nèi)向Na+和Ca2+電流，即INa和ICa，這分別是I類和IV類藥物的特征，這些作用的強度呈使用依賴性。與心律慢時比較，胺碘酮在心律快時對 Na+和Ca2+電流的阻滯作用更強。胺碘酮對Na+、Ca2+電流的阻滯有電壓依賴性，對除極的舒張電位抑制更強，因此在心肌缺血時，對K+電流有急性阻滯作用而對Na+ 和Ca2+電流的阻滯作用則更強。在長期給藥后，胺碘酮對K+的抑制作用較對Na+和 Ca2+電流的抑制作用增強，除抑制電壓門控K+電流外，對配體門控通道也有抑制作用。研究表明，胺碘酮的長期應(yīng)用對IKs將產(chǎn)生強烈阻滯。胺碘酮對K+電流尤其是IKr和IKs的抑制與動作電位及不應(yīng)期延長密切相關(guān)。胺碘酮的短期使用和長期使用對電生理的不同作用的機(jī)制還不清楚。

    胺碘酮在體內(nèi)代謝后生成脫乙基胺碘酮（DEA），后者在體內(nèi)發(fā)生蓄積，由于兩者的電生理效應(yīng)相似，因此長期用藥的效應(yīng)不僅由于代謝產(chǎn)物的生成和蓄積。胺碘酮質(zhì)量的37.3％由兩個碘化部分構(gòu)成，200mg的胺碘酮含有74.6mg的可吸收碘，其中10％（相當(dāng)于正常飲食的100倍）通過代謝生成無機(jī)碘，通過減少外周的T4向 T3轉(zhuǎn)化，抑制T3進(jìn)入心肌細(xì)胞以及抑制T3與其核受體結(jié)合而影響甲狀腺代謝。這些效應(yīng)有助于胺碘酮的臨床抗心律失常作用，但并未因甲狀腺功能的減退而增強。胺碘酮同時是有效的非競爭性α、β腎上腺受體阻滯劑，使其同時具有II類抗心律失常藥物的特性。

    2 胺碘酮對房顫的臨床效能

    胺碘酮對房顫患者竇律轉(zhuǎn)復(fù)、竇律維持和控制心室率中均有效。 患有器質(zhì)性心臟病或心衰的患者對許多抗心律失常藥物有禁忌，胺碘酮不受此限制。與普羅帕酮和索他洛爾比較，服用胺碘酮的患者在450天的隨訪期內(nèi)有65％的患者無房顫的復(fù)發(fā)，而前者僅有37％的患者維持竇律。心臟外科手術(shù)后房顫的發(fā)生率高達(dá)10-65％，外科術(shù)后房顫顯著延長住院時間，及增加死亡率，而圍手術(shù)期給予胺碘酮治療，可以減少外科術(shù)后房顫的發(fā)生率。最新的房顫指南推薦胺碘酮作為節(jié)律控制的IA類用藥，并推薦胺碘酮作為其它抗心律失常藥物無效或有器質(zhì)性心臟疾病房顫患者的用藥。

    3 胺碘酮的藥代動力學(xué)和劑量選擇

    胺碘酮是碘化苯基呋喃的衍生物，有很高的脂溶性。可以在不同的器官組織有不同程度的聚集，尤其是脂肪組織。在負(fù)荷劑量后達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度需數(shù)個星期，滲透到脂肪組織需15g或更大劑量，停藥后組織中藥物清除半衰期為30+天，停藥9個月后仍能在血漿中檢出藥物。胺碘酮主要在肝臟中代謝為DEA，DEA與胺碘酮有相似的作用，因此DEA的蓄積是胺碘酮長期用藥效應(yīng)的根源。腎臟對胺碘酮的代謝和清除作用不明顯，腎功能不全時不需調(diào)整藥物用量，血透和腹膜透析均不能清除機(jī)體內(nèi)的胺碘酮。

    由于藥物蓄積很慢，開始用藥時常使用負(fù)荷劑量，胺碘酮推薦負(fù)荷劑量為 10g（600-800mg/d），此后減少至200mg/d。靜脈給藥通常是150mg一次性靜脈注射后以0.5-1mg/min維持用藥數(shù)小時，臨床反饋表明，額外的150mg通常是必要的。藥物可能被聚乙烯表面吸附，滴注時應(yīng)放入玻璃瓶或聚烯烴容器中，為保證輸液速度和避免靜脈炎發(fā)生，宜采用中心靜脈輸液。

    4 不良反應(yīng)及對策

    雖然胺碘酮有較低的致心律失常作用，但對除腎臟外的大多數(shù)臟器均有潛在的不良反應(yīng)。而不良反應(yīng)的風(fēng)險通常與每日劑量和蓄積量有關(guān)。薈萃分析顯示，與安慰劑（15.4％）比較，應(yīng)用胺碘酮的患者22.9％因不能耐受的不良反應(yīng)停藥。而與接受其他抗心律失常藥物患者（17％）比較，胺碘酮治療組29％患者停藥。盡管胺碘酮顯著延長動作電位時程和復(fù)極時間，與安慰劑比較，并不增加尖端扭轉(zhuǎn)室速的發(fā)生（1％ vs 5％），這與其能降低除極的不均一性有關(guān)。胺碘酮對竇房結(jié)合房室結(jié)抑制作用引起的心動過緩可于停藥后恢復(fù)，必須用藥者，可予植入永久起搏器。

    胺碘酮具有肺毒性，間質(zhì)性肺炎是常見表現(xiàn)。可以通過胸部X線、肺功能檢查及纖支鏡檢查進(jìn)行診斷，但均無特異性。

    甲狀腺功能低下發(fā)生率高達(dá)32％，停藥后部分病人甲低仍然存在，如需繼續(xù)治療，可以同時補充甲狀腺素。在美國和世界其他一些碘攝入充分的地區(qū)，胺碘酮所致的甲狀腺功能亢進(jìn)比甲低少見，而在歐洲，甲亢的發(fā)生率為2％-10％。甲亢通常發(fā)生在治療后的3-5年，治療困難，停藥不能減輕癥狀，由于胺碘酮高水平的碘劑抑制放射性碘的攝取，不可能使用131I治療甲亢。丙基硫氧嘧啶和甲巰咪唑作用遲緩并療效欠佳。胺碘酮可在角膜沉積，停藥可以逆轉(zhuǎn)。對皮膚的作用是可能引起光過敏，長期用藥可致皮膚變成灰綠色，但停藥均可恢復(fù)正常。肝臟的酶學(xué)異常也是常見表現(xiàn)，這些變化時可逆的。此外，胺碘酮是血管擴(kuò)張劑，可引起低血壓，更常見于靜脈用藥時，因此心電和血壓監(jiān)測在靜脈用藥時是必要的。胺碘酮可與多種藥物發(fā)生相互作用，尤其是高蛋白結(jié)合率的藥物如地高辛和華法林，它能增加這兩種藥物的作用，因此在同時用藥時需要考慮減少劑量。胺碘酮應(yīng)避免與其他延長QT間期的藥物合用而減少致心律失常的風(fēng)險。

    合理的治療方案應(yīng)包括肝功能、甲狀腺功能檢查，電解質(zhì)和肌酐檢查、胸部X 線、肺功能（根據(jù)癥狀）和心電圖檢查。肝功能和甲狀腺功能每半年檢查一次，胸片和心電圖每年做一次。

    5 臨床實踐

    近期，我們觀察了兩例使用胺碘酮的患者，兩例患者均為射頻消融術(shù)后患者。病例1為持續(xù)性房顫患者，有房顫病史9年及高血壓病史，在消融術(shù)后1月出現(xiàn)心悸癥狀，動態(tài)心電圖檢查發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)心律為房顫心律，復(fù)習(xí)其用藥處方，發(fā)現(xiàn)其術(shù)后1 月內(nèi)胺碘酮的給藥劑量為6g，未能達(dá)到負(fù)荷劑量及有效蓄積，予12.6g（600mg/d）的負(fù)荷劑量后患者轉(zhuǎn)為竇性心律，將胺碘酮的劑量改為200mg/d繼續(xù)給藥，在此后一年隨訪期內(nèi)病例1維持竇律。病例1的臨床表現(xiàn)表明胺碘酮負(fù)荷劑量與長期給藥對其抗心律失常效應(yīng)的決定作用。病例2為一陣發(fā)性房顫患者，癥狀明顯，術(shù)前曾服用胺碘酮數(shù)月，但不能明顯減少發(fā)作；患者術(shù)后服用胺碘酮600mg/d一周后停藥，3月后再發(fā)心悸，心電圖檢查發(fā)現(xiàn)房顫，予以胺碘酮12.6g（600mg/d）負(fù)荷后，患者心悸發(fā)作極少，繼續(xù)200mg/d一月后無心悸再發(fā)，患者此后半年內(nèi)未再發(fā)心悸，服藥劑量減為100mg/d后停藥，患者停藥1月后再訴心悸，予胺碘酮10g（400mg/d）后癥狀消失，此后以200mg/d劑量維持，再次負(fù)荷后3月未再發(fā)心悸。病例2的表現(xiàn)同樣表明胺碘酮對復(fù)律和竇律維持的作用，并且長期效應(yīng)與維持劑量明顯相關(guān)。

    兩例患者均行環(huán)肺靜脈消融術(shù)，消融終點提示房顫的發(fā)生主要機(jī)制為觸發(fā)活動。研究發(fā)現(xiàn)，肺靜脈不應(yīng)期較左右心房均短，并且存在肺靜脈-左房遞減傳導(dǎo)的現(xiàn)象，胺碘酮能有效延長肺靜脈的不應(yīng)期，患者在消融術(shù)后再發(fā)房顫，不除外存在肺靜脈-左房傳導(dǎo)的恢復(fù)，而胺碘酮通過對肺靜脈不應(yīng)期和肺靜脈-左房傳導(dǎo)的作用使心律失常的發(fā)生得以控制。兩例患者在1年的隨訪中，定期檢查INR值，復(fù)查肝功能、甲狀腺功能、胸部X線和心電圖，未發(fā)現(xiàn)與胺碘酮相關(guān)的不良反應(yīng)。

    總之，胺碘酮是房顫治療的有效藥物，雖然存在多種潛在的不良反應(yīng)，但合理的劑量選擇和規(guī)范的臨床觀察仍使其不失為有效安全的抗心律失常藥物。