垂體腺瘤指的是垂體組織細胞發(fā)生的腫瘤，生前無任何臨床表現(xiàn)，在常規(guī)尸檢時發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤的約占10%～20%，MRI隨機檢查垂體腺瘤可達10%或更多，目前已成為許多大型綜合性醫(yī)院內(nèi)分泌科的第三位常見病。垂體催乳素瘤在功能性垂體腺瘤中是最常見的疾病，約占垂體腺瘤的50%，女性的發(fā)病率比男性高，臨床上催乳素瘤除以高催乳素血癥為特征外，還可以出現(xiàn)腺瘤體積增大對鞍區(qū)的占位效應(yīng)。但值得強調(diào)的是，在功能性垂體腺瘤中催乳素瘤的治療仍以藥物治療為首選，現(xiàn)已取代手術(shù)與放射治療成為治療催乳素瘤的主要手段，適合于約90%的催乳素瘤患者，無論催乳素微腺瘤或大腺瘤均可應(yīng)用，可降低催乳素水平、減少溢乳，縮小腫瘤，恢復(fù)月經(jīng)和生育，在療效、安全性與改善內(nèi)分泌功能方面，優(yōu)于手術(shù)與放射治療，對巨/大腺瘤的治療療效尤為突出。催乳素瘤的治療需要有內(nèi)分泌科、神經(jīng)外科、放射治療科以及生殖醫(yī)學(xué)科等專家團隊的規(guī)范診治，才能明顯提高療效。不同個體的病情差異，強調(diào)治療的個體化，合理應(yīng)用綜合治療，重視治療后的長期隨訪管理和神經(jīng)內(nèi)分泌的康復(fù)治療。本文簡要介紹垂體催乳素瘤的臨床特征與診療決策。

    一、垂體催乳素瘤的臨床特征

    催乳素瘤的臨床特征因性別而有所差異，但主要有腫瘤高功能分泌催乳素導(dǎo)致的臨床表現(xiàn)與腫瘤增大導(dǎo)致的鞍區(qū)占位效應(yīng)兩大臨床癥候群。

    （一）腺瘤高功能分泌催乳素所致的臨床癥候群

    1.女性患者：主要表現(xiàn)為溢乳、閉經(jīng)與不孕溢乳和閉經(jīng)，由Chiari于19世紀(jì)報道，也稱Chiari-Frommel綜合征，包括未哺乳的女性患者出現(xiàn)產(chǎn)后溢乳、閉經(jīng)、子宮-卵巢萎縮。溢乳最常見的原因是高催乳素血癥，其可使女性在非妊娠期及非哺乳期出現(xiàn)溢乳，溢乳率約為27.9%，同時合并溢乳與閉經(jīng)者約占75.4%。大多數(shù)女性患有所謂特發(fā)性溢乳和閉經(jīng)者都存在功能性催乳素瘤。

    催乳素瘤所致的高催乳素血癥可引起閉經(jīng)（或女性月經(jīng)失調(diào)）和不孕（或生殖功能障礙）。當(dāng)催乳素輕度升高時（100～150ng/ml）可引起黃體功能不足、反復(fù)自然流產(chǎn)；而隨著血清催乳素水平的進一步升高，可出現(xiàn)排卵障礙，臨床表現(xiàn)為功能性子宮出血、月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)及不孕癥。除催乳素瘤之外的其他鞍區(qū)垂體腫瘤壓迫了垂體柄，也會因“垂體柄效應(yīng)”使催乳素水平增高而導(dǎo)致溢乳。

    長期的高催乳素血癥可因雌激素水平過低導(dǎo)致繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，出現(xiàn)骨密度減低、進行性的骨痛等癥狀。

    2.男性患者：主要表現(xiàn)為勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）、性欲減退與不育。催乳素瘤是導(dǎo)致男性ED的常見原因之一，因此，ED也常為男性高催乳素血癥的最早臨床表現(xiàn)之一。目前認為睪酮水平下降可能是導(dǎo)致男性ED的機制之一，但不少患者血睪酮水平完全正常，卻仍然表現(xiàn)出明顯的ED，說明高催乳素血癥對陰莖勃起功能可能有直接的作用。不能射精和性高潮障礙等也是催乳素瘤常見的性功能障礙的表現(xiàn)。高催乳素血癥時下丘腦分泌促性腺激素釋放激素（GnRH）的頻率和幅度均明顯減低，使垂體分泌促黃體生成素（LH）與卵泡刺激素（FSH）的頻率和幅度也減退、睪丸合成睪酮的量明顯下降，而引起性欲減退，表現(xiàn)為對性行為興趣下降甚至消失，精子生成的功能明顯下降。男性第二性征減退，可表現(xiàn)為胡須生長速度變慢，發(fā)際前移，陰毛稀疏、睪丸變軟、肌肉松弛以及出現(xiàn)男性乳腺發(fā)育。

    （二）腺瘤增大導(dǎo)致的鞍區(qū)占位效應(yīng)

    腫瘤對鞍區(qū)占位的臨床表現(xiàn)包括頭痛、視力下降、視野缺損和其他顱神經(jīng)壓迫癥狀、癲癇發(fā)作、腦積液鼻漏等。腫瘤的大小一般可分為微腺瘤（直徑<10mm）、大腺瘤（直徑>10mm）、巨大腺瘤（直徑>40mm），巨大腺瘤可向鞍外生長，破壞蝶鞍，向鞍旁、鞍上侵襲。但無論巨大腺瘤、大腺瘤抑或是微腺瘤均可表現(xiàn)為侵襲性生長。

    催乳素瘤直徑>10mm者可因壓迫鞍膈而有嚴(yán)重頭痛；腺瘤若向鞍上生長可壓迫視交叉出現(xiàn)視力減退-視野缺損，主要表現(xiàn)為顳側(cè)偏盲或雙顳側(cè)上方偏盲；向鞍上生長還可以直接損害下丘腦功能而出現(xiàn)尿崩癥、睡眠異常、食欲亢進或減退、體溫調(diào)節(jié)障礙、自主神經(jīng)功能失常、性早熟、性腺功能減退、人格異常等下丘腦綜合征；向鞍旁生長則可侵襲海綿竇，壓迫第3、4、6對顱神經(jīng)而引起眼瞼下垂、眼外肌麻痹和復(fù)視，還可影響第5對顱神經(jīng)的眼支和上頜支而有神經(jīng)麻痹、感覺異常等。約15%～20%的患者存在腺瘤內(nèi)自發(fā)性出血，少數(shù)患者發(fā)生急性垂體卒中，表現(xiàn)為突發(fā)劇烈頭痛、嘔吐、視力急劇下降、動眼神經(jīng)麻痹，甚至蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦膜刺激征和顱內(nèi)壓增高、昏迷等危象。男性催乳素瘤患者常因血催乳素水平升高引起的癥狀輕、未能及時就診，導(dǎo)致病程延長，直到腫瘤體積較大，壓迫視交叉神經(jīng)引起視力、視野障礙或腺瘤卒中出現(xiàn)劇烈頭痛時才就診而獲得診斷。

    二、垂體催乳素瘤的實驗室與影像學(xué)檢查

    1.血清催乳素水平的測定：放射免疫、酶聯(lián)免疫以及化學(xué)發(fā)光等測定方法目前均廣泛地應(yīng)用于臨床測定血清催乳素水平，由于測定方法學(xué)的不同，催乳素的正常參考值范圍常不一致，可根據(jù)各實驗室的具體情況制定正常參考值，但目前尚缺乏催乳素測定方法標(biāo)準(zhǔn)化的研究。目前大多數(shù)臨床內(nèi)分泌實驗室對于臨床癥狀與體征較明顯的催乳素瘤血清催乳素水平一般定于>200ng/ml，若催乳素水平>300ng/ml，結(jié)合鞍區(qū)MRI影像學(xué)檢查，則可明確或肯定診斷催乳素瘤，但如催乳素水平<200ng/ml，需要與其他藥物和（或）其他慢性疾病，甚至生理性原因?qū)е碌母叽呷樗匮Y作鑒別診斷。

    有的患者用藥史非常隱匿，需要充分了解病史，如在使用消化系統(tǒng)藥物、神經(jīng)精神類藥物和妊娠情況下，有時血清催乳素水平可>200ng/ml。在采血測定血清催乳素時，應(yīng)避免所有可能導(dǎo)致催乳素水平升高的生理和藥物因素。由于血清催乳素水平受許多生理因素和應(yīng)激影響，因此測定血清催乳素水平應(yīng)有嚴(yán)格的采血要求，一般在安靜、清醒、無應(yīng)激狀態(tài)下，上午10～11時之間取血測定為宜，催乳素水平顯著高于正常者一次檢查即可確定，但當(dāng)催乳素水平測定結(jié)果在正常上限3倍以下時，應(yīng)重復(fù)檢測2次以上，核實結(jié)果的可靠性。

    臨床上常存在高催乳素血癥但卻缺乏相應(yīng)可預(yù)期出現(xiàn)的臨床癥狀，如無性功能減退、溢乳、閉經(jīng)、骨質(zhì)疏松等相關(guān)癥狀出現(xiàn)。這可能是因為高分子量催乳素（或巨分子催乳素）在循環(huán)中占主導(dǎo)的緣故，一般情況下催乳素是一種分子量為23kD的單鏈多肽，但其分子量也可以為更大的高分子量催乳素（50kD和150kD）。因分子量為150kD的催乳素，其生物活性很低，雖然循環(huán)測定催乳素水平較高，卻較少出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀。通常情況下循環(huán)血液中以催乳素分子量22kD類為主。對高分子量催乳素血癥的篩查可以通過對血清樣本進行聚乙烯乙二醇沉淀完成。個別患者有典型高催乳素血癥和垂體腺瘤鞍區(qū)占位的臨床表現(xiàn)，而實驗室測定催乳素值卻很低或基本正常，可能因為催乳素水平太高造成high-dosehook效應(yīng)（HOOK）現(xiàn)象，可通過用倍比稀釋的方法重復(fù)測定患者血清催乳素水平。

    2.垂體催乳素細胞分泌儲備功能評價：若臨床上MRI檢查發(fā)現(xiàn)存在鞍區(qū)占位，但血清催乳素水平僅輕至中度升高，也排除了其他促使催乳素分泌的生理與病理因素，此時往往需要評價與判斷垂體催乳素細胞的分泌儲備功能。較為常用的激發(fā)催乳素細胞分泌的方法有兩種，分別是促甲狀腺素釋放激素（TRH）興奮試驗和甲氧氯普胺（胃復(fù)安）試驗。（1）TRH興奮試驗：正常健康女性1次靜脈注射TRH100～400μg,15～30min后催乳素較用藥前升高5～10倍、促甲狀腺素（TSH）升高2倍。而垂體催乳素瘤患者的催乳素升高不到1倍。（2）甲氧氯普胺試驗：靜脈注射甲氧氯普胺（胃復(fù)安）10mg，分別于注射前、注射后20、30和60min采血測催乳素水平。注射甲氧氯普胺后催乳素高峰出現(xiàn)于20～30min，正常男性催乳素峰值比對照值增加5～7倍，正常女性增加7～16倍；垂體前葉功能減退者甲氧氯普胺用藥后催乳素水平改變不明顯；可鑒別功能性泌乳和催乳素瘤，前者催乳素水平升高2～3倍，后者升高不明顯。

    3.腺垂體、神經(jīng)垂體及相應(yīng)靶腺功能的評價：腺垂體功能的評價需測定FSH、LH、TSH、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、生長激素（GH）、催乳素水平，其中GH分泌儲備功能評價需做胰島素耐量試驗（ITT），相應(yīng)靶腺功能的評價應(yīng)包括甲狀腺功能、腎上腺皮質(zhì)激素、性腺激素以及胰島素樣生長因子Ⅰ（IGF-1）/重組人胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3（IGFBP-3）的測定。神經(jīng)垂體功能的基礎(chǔ)評價應(yīng)包括記錄24h出入量、尿比重、血尿滲透壓、電解質(zhì)以及血漿抗利尿激素（ADH）的測定以初步確定是否存在尿崩癥，以及隨后用于確診的禁水-加壓試驗。

    4.催乳素瘤的影像學(xué)檢查：鞍區(qū)MRI薄掃與動態(tài)增強是目前影像學(xué)診斷垂體催乳素瘤最有價值的檢查。實驗室檢查證實為輕度高催乳素血癥而沒找到明確病因或血清水平催乳素>100ng/ml均應(yīng)行鞍區(qū)MRI薄掃與動態(tài)增強影像學(xué)檢查，以排除或確定是否存在鞍區(qū)腫瘤和（或）壓迫垂體柄的腫瘤以及空蝶鞍綜合征等。MRI檢查常規(guī)應(yīng)包括薄層、小FOV的矢狀位和冠狀位T1WI序列，且需至少一個平面的T2WI。盡管臨床上有時MRI平掃即可提出較確定的診斷，仍建議同時行鞍區(qū)增強檢查，可發(fā)現(xiàn)直徑3mm的微腺瘤，而且可顯示下丘腦、垂體柄與鄰近相關(guān)的結(jié)構(gòu)特征，病變檢出率更高，疑為微腺瘤時應(yīng)行鞍區(qū)MRI動態(tài)增強檢查，對于臨床判斷鞍區(qū)占位病變的性質(zhì)有肯定價值。

    三、催乳素瘤的診斷與鑒別診斷

    催乳素瘤的臨床診斷思路與其他內(nèi)分泌疾病一致，通過詳細詢問病史與臨床癥狀、仔細的體格檢查，包括神經(jīng)系統(tǒng)、眼底、視力、視野檢查，相應(yīng)的實驗室檢查、影像學(xué)檢查等，對于垂體催乳素瘤的診斷提供重要依據(jù)，首先明確功能診斷，其次明確病變部位定位診斷，最后對病因進行鑒別診斷。在實驗室檢查中各種腺垂體激素（GH、催乳素、TSH、ACTH、FSH/LH）及其動態(tài)功能試驗對診斷和鑒別診斷可提供一定的參考和療效的判斷，最終病因診斷取決于病理學(xué)檢查。

    臨床上應(yīng)詳細鑒別與排除繼發(fā)的高催乳素血癥。非催乳素瘤所致的繼發(fā)性高催乳素血癥的常見原因有生理性、藥理性、病理性和特發(fā)性四大類，如發(fā)現(xiàn)催乳素水平<200ng/ml，需詳細采集病史，針對性地從多方面了解可能導(dǎo)致高催乳素血癥的生理性、藥理性和病理性等繼發(fā)原因。如仔細了解患者的月經(jīng)史、分娩史、手術(shù)史，既往有無治療消化疾病、精神疾病等服藥史，采血時有無應(yīng)激狀態(tài)（如運動、情緒激動）等。

    四、垂體催乳素瘤的治療策略

    治療目標(biāo)為抑制和糾正過多的催乳素分泌以及消除或減輕瘤體對鞍區(qū)的占位效應(yīng)，防止腫瘤對鄰近結(jié)構(gòu)的損毀；盡可能多地保留垂體功能；如出現(xiàn)垂體功能低下應(yīng)及時和恰當(dāng)?shù)貞?yīng)用靶腺激素替代治療。應(yīng)從腫瘤的解剖、病理生理和患者的全身情況來制定個體化的具體治療措施。主要治療方法有藥物治療、手術(shù)治療、放射治療三種方法。

    1.藥物治療：以多巴胺受體激動劑為主的藥物治療已成為國內(nèi)外催乳素瘤的首選治療，最常用的是溴隱亭，另有卡麥角林、喹高利特及培高利特已有國家用于臨床。我國僅有溴隱亭被批準(zhǔn)用于臨床，本文主要復(fù)習(xí)溴隱亭的臨床應(yīng)用。

    溴隱亭是一種半合成麥角生物堿多巴胺受體激動劑，能夠有效地減少催乳素的合成和分泌，并能縮小腫瘤體積，降低培養(yǎng)的催乳素腫瘤細胞的分化速率，延緩腫瘤細胞的生長。經(jīng)過近30年的臨床應(yīng)用，業(yè)已證明溴隱亭治療催乳素瘤的療效與安全性，為有生育要求的催乳素瘤患者首選治療藥物。

    臨床應(yīng)用要點：溴隱亭治療須從小劑量開始漸次增加，從睡前1.25mg開始，遞增到需要的治療劑量，如果副反應(yīng)不大，患者耐受性較好，可在數(shù)天內(nèi)增加到治療量，也可較為緩慢遞增至治療劑量，常用有效治療劑量為每日2.5～10.0mg，分2～3次餐中及睡前服用，多數(shù)患者每日5.0～7.5mg已有效，而大腺瘤的治療劑量可能每日會超過10mg。藥物劑量的調(diào)整可根據(jù)血清催乳素水平的變化來進行，達到療效后可在3～6個月內(nèi)分次緩慢減量到維持量，如果催乳素的水平和腫瘤體積在每日2.5mg溴隱亭治療的情況下仍然穩(wěn)定6個月以上，可以考慮再減劑量到最小維持量，大多數(shù)患者的最小維持劑量波動在1.25～2.50mg/d。患者在減量和維持治療期間，應(yīng)定期觀察臨床表現(xiàn)、催乳素水平和影像學(xué)改變。

    對于催乳素微腺瘤患者，如能耐受溴隱亭的副作用，幾乎所有接受治療的微腺瘤患者在開始治療后數(shù)天或幾周內(nèi)催乳素分泌均可恢復(fù)正常，隨后患者的性腺功能也逐步恢復(fù)，女性月經(jīng)多在2～3個月內(nèi)出現(xiàn)，有時可能在月經(jīng)未來之前發(fā)生妊娠，因此已婚女性患者在有規(guī)則性月經(jīng)恢復(fù)前，應(yīng)注意非藥物性避孕。若考慮生育，溴隱亭應(yīng)優(yōu)先選用，因為其為短效藥物，妊娠一經(jīng)證實即可停用。

    對于催乳素大腺瘤患者，可觀察到溴隱亭治療能使約80%患者的腫瘤縮小，接受溴隱亭治療數(shù)天內(nèi)就可以觀察到視野的改善，如果早期進行MRI影像學(xué)觀察，約2周左右就能發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑縮小。但與微腺瘤相比較，大腺瘤的催乳素水平可能不會完全恢復(fù)到正常，且腫瘤體積縮小與血清催乳素水平關(guān)聯(lián)性并不一致，血清催乳素水平下降早于腫瘤體積的縮小，如果體內(nèi)催乳素水平不下降，腫瘤的體積一般也不會縮小。隨著催乳素的下降，腫瘤體積的縮小，患者的腺垂體功能也會不斷改善，男性患者檢查會發(fā)現(xiàn)血清中睪酮水平升高，精液質(zhì)量改善，A級與B級精子的數(shù)量逐漸增加，而女性患者月經(jīng)周期逐漸恢復(fù)，已婚女性患者發(fā)生妊娠的概率增加。

    溴隱亭的不良反應(yīng)主要是惡心、嘔吐、頭暈、頭痛、便秘，多數(shù)患者短時間內(nèi)可消失，可用小劑量起始逐漸加量的給藥方法以減少副作用，在遞增劑量時如出現(xiàn)不耐受現(xiàn)象，可減少遞增劑量或延緩遞增時間。大劑量時可能發(fā)生雷諾現(xiàn)象和心律異常。最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是初始劑量時少數(shù)患者發(fā)生體位性低血壓，故開始時劑量一定要小，服藥時不要做可導(dǎo)致血壓下降的活動如突然起立、熱水淋浴或長期浸泡在水中。溴隱亭治療期間不要同時使用導(dǎo)致催乳素升高的藥物（如治療胃病的藥物）。長期服用高于30mg/d劑量時，個別患者可能發(fā)生腹膜后纖維化。陰道內(nèi)應(yīng)用溴隱亭以減少不良反應(yīng)已有報道。

    應(yīng)該強調(diào)的是多巴胺受體激動劑只是使催乳素瘤可逆性縮小，抑制腫瘤細胞生長，長期治療后腫瘤可出現(xiàn)纖維化。若驟然停止治療后，催乳素瘤會恢復(fù)生長，高催乳素血癥可再次出現(xiàn)，因此需要長期小劑量維持治療，應(yīng)慎重對長期病情穩(wěn)定的催乳素瘤患者作臨床治愈的結(jié)論。治療具體療程應(yīng)個體化，原則上是逐步減量，不可驟然停藥，每2～3個月定期隨訪，以防催乳素瘤復(fù)發(fā)，國外有學(xué)者主張在血清催乳素水平恢復(fù)正常后2～3年再減量，減至維持劑量治療1～2年后，如血清催乳素水平不再升高時（即初治期＋維持期約5年）可酌情考慮停藥。

    業(yè)已觀察到接受過溴隱亭治療的催乳素瘤患者瘤體中有血管周圍纖維化表現(xiàn)，認為這種纖維化可能會造成手術(shù)切除腫瘤困難。但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)前期溴隱亭治療對手術(shù)成功率并沒有影響，相反，溴隱亭卻是催乳素大腺瘤經(jīng)蝶竇顯微手術(shù)的一種有效前期輔助治療手段。

    對溴隱亭抵抗、治療效果不滿意或不能耐受的患者，以及嚴(yán)重視交叉壓迫的患者可以改用卡麥角林、喹高利特或培高利特具有高效、長效的D2受體特異性激動劑或者直接選擇手術(shù)治療。

    2.催乳素瘤在妊娠時的處理：正常垂體在妊娠時會增大，至妊娠末期時垂體大小可達原來的136%。催乳素瘤在妊娠時也會增大。從視野出現(xiàn)異常檢查估計妊娠相關(guān)的腫瘤增大的發(fā)生率，微腺瘤女性患者約為1.4%，大腺瘤女性患者約為16%。另有報道估計大腺瘤增大的危險性高達36%。雖然多巴胺激動劑溴隱亭已被用于妊娠期間防止腫瘤增大，但用藥仍需謹(jǐn)慎，盡可能減少致命劑量的藥物暴露。因此，在催乳素瘤妊娠情況下，應(yīng)該由多科醫(yī)師（包括神經(jīng)外科、內(nèi)分泌科、婦產(chǎn)科、眼科）針對個體共同制定和討論各種治療的利弊。對于催乳素微腺瘤患者，妊娠試驗陽性時應(yīng)及時停用多巴胺激動劑藥物治療，妊娠期間定期檢測視野，產(chǎn)后6周行鞍區(qū)MRI檢查；對于催乳素大腺瘤患者，腫瘤直徑≥10mm，妊娠后可酌情考慮用溴隱亭治療，以免腫瘤明顯長大，如用溴隱亭治療后，視野缺損繼續(xù)擴大，則應(yīng)考慮經(jīng)蝶竇手術(shù)治療或早期引產(chǎn)。建議妊娠期大腺瘤患者均應(yīng)每2個月復(fù)查一次正式的視野測定，弱視力受到威脅或出現(xiàn)垂體卒中（腫瘤出血）應(yīng)考慮大劑量類固醇或經(jīng)蝶竇手術(shù)治療，大腺瘤患者產(chǎn)后6周也應(yīng)行鞍區(qū)MRI檢查。

    沒有證據(jù)表明其他多巴胺激動劑安全性較溴隱亭低，但妊娠期服用其他多巴胺激動劑還沒有足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。為避免妊娠期間發(fā)生腫瘤增大相關(guān)神經(jīng)并發(fā)癥，推薦催乳素瘤女性患者在計劃懷孕前應(yīng)測試對多巴胺激動劑的敏感性。如果腫瘤對多巴胺激動劑不敏感，且相應(yīng)腫瘤較小，采取手術(shù)治療為宜。如催乳素大腺瘤對藥物治療不敏感，又向鞍上生長壓迫視交叉，妊娠后視力受損的可能性更大，就有必要在計劃妊娠前行手術(shù)治療。

    3.手術(shù)治療：經(jīng)蝶竇入路手術(shù)切除催乳素瘤在20世紀(jì)70年代早期重新興起，也是微腺瘤和大多數(shù)大腺瘤的首選術(shù)式，開顱手術(shù)僅用于腫瘤在鞍區(qū)有廣泛侵襲的病例，開顱手術(shù)由于腫瘤本身的廣泛侵襲和手術(shù)并發(fā)癥，出現(xiàn)的后遺癥較多和手術(shù)死亡率也相對較高。

    手術(shù)適應(yīng)癥包括對多巴胺激動劑抵抗的催乳素瘤患者（催乳素瘤對多巴胺激動劑的反應(yīng)個體差異較大，對溴隱亭、培高利特和卡麥角林抵抗的患者大約分別為24%、13%和11%）、部分不能耐受多巴胺激動劑副作用的患者、用于無功能垂體腺瘤、合并有高催乳素血癥的其他非催乳素細胞腺瘤、腺瘤已嚴(yán)重壓迫視交叉與視神經(jīng)者、在充分知情各種治療的利弊后患者仍堅持首選手術(shù)而拒絕藥物治療者，以及婦女在妊娠期間催乳素大腺瘤增大到可能威脅視力時的預(yù)防性經(jīng)蝶竇入路手術(shù)。

    與其他功能性垂體腺瘤一樣，手術(shù)治療催乳素瘤的成功率與腫瘤大小和血清催乳素水平成反相關(guān)。雖然催乳素微腺瘤占位病變的手術(shù)完全切除率較高，但高催乳素血癥的復(fù)發(fā)率也相對較高，目前估計催乳素微腺瘤病變在手術(shù)完全切除后（初被誤認為治愈）又復(fù)發(fā)高催乳素血癥約占17%，微腺瘤手術(shù)死亡率約0.3%，術(shù)后并發(fā)癥約0.4%。一般來說微腺瘤手術(shù)安全性較高，但相對治愈率高的病例其并發(fā)癥也相應(yīng)增多，主要包括腺垂體功能減退、出血、腦脊液鼻漏、中樞性尿崩癥以及感染等。隨著神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)及內(nèi)鏡等儀器設(shè)備的發(fā)展、微創(chuàng)技術(shù)水平的提高使經(jīng)蝶竇入路手術(shù)更精確、損傷更小、并發(fā)癥也隨之減少，因此，經(jīng)蝶竇入路手術(shù)也是催乳素瘤患者除藥物治療之外的另一選擇。微腺瘤的經(jīng)蝶竇入路手術(shù)臨床治愈率在高水平的神經(jīng)外科中心可以達到60%～90%，但需要強調(diào)的是，在不同的醫(yī)院和不同的神經(jīng)外科醫(yī)師之間可以有較大的差異。

    臨床上催乳素大腺瘤難以達到完全切除，尤其是大的侵襲性腺瘤，大腺瘤患者術(shù)后血清催乳素正常率僅有32%，其中復(fù)發(fā)率又達19%。在手術(shù)后催乳素水平?jīng)]有恢復(fù)正常的大腺瘤患者，術(shù)后幾乎全部復(fù)發(fā)。催乳素瘤大腺瘤手術(shù)的死亡率<1%，手術(shù)后并發(fā)癥在6%左右。對手術(shù)后催乳素沒有恢復(fù)正常的患者，應(yīng)該及時聯(lián)合服用溴隱亭或其他長效多巴胺類似藥物治療。仍需要強調(diào)的是，手術(shù)者的經(jīng)驗非常重要，較少做此類手術(shù)的神經(jīng)外科醫(yī)師的手術(shù)治愈率并不樂觀。

    雖然多巴胺激動劑為大多數(shù)希望生育的女性催乳素瘤患者的首選治療，但在下列情況下，仍然可以考慮首選手術(shù)治療：對強烈希望生育，同時不能耐受溴隱亭的患者；患者不希望服藥或服藥依從性差；服藥后，催乳素下降不明顯或仍在進展性升高的患者，應(yīng)該考慮選用經(jīng)蝶竇手術(shù)切除腫瘤。

    4.放射治療：對垂體催乳素瘤，放射治療的應(yīng)用有限，既往資料顯示，放射治療后僅25%的患者催乳素水平恢復(fù)正常，而垂體功能減退發(fā)生率隨時間累積可達12.5%～80.0%，另外還可能有視神經(jīng)和下丘腦功能的損傷。鑒于藥物治療療效顯著，放射治療已很少用于催乳素瘤的治療。主要適應(yīng)癥為：經(jīng)過藥物和手術(shù)治療后，腫瘤仍迅速生長或仍有腫瘤殘余的患者；或不能耐受藥物治療副作用的患者；有手術(shù)禁忌或拒絕手術(shù)的患者以及部分不愿長期服藥的患者。

    放射治療的方法常分為傳統(tǒng)放射治療與立體定向放射外科治療兩類。傳統(tǒng)放射治療又包括普通放射治療、適形放射治療。立體定向放射外科治療包括γ-刀、X-刀、質(zhì)子射線等技術(shù)。傳統(tǒng)放射治療因照射野相對較大，多會出現(xiàn)遲發(fā)性全垂體功能減退等并發(fā)癥，僅用于侵襲性巨大催乳素瘤的術(shù)后輔助治療。立體定向放射外科治療適用于腫瘤與視交叉之間的距離大于3～5mm，且邊界清晰的小型腫瘤，巨大腺瘤在放射治療后可能因組織放射性炎性腫脹，會加重壓迫視交叉與視神經(jīng)，可導(dǎo)致視力的進一步損害。一次性治療劑量可能需達到18～30Gy。多巴胺激動劑可能具有放射保護作用，建議在放射治療催乳素瘤期間宜停用多巴胺激動劑治療。立體定向放射外科治療后，2年內(nèi)也僅有25%～29%的患者血清催乳素恢復(fù)正常，多數(shù)患者可能仍需要更長時間隨訪或繼續(xù)用多巴胺激動劑藥物治療。

    約有12%～100%的患者在傳統(tǒng)放射治療2～10年后出現(xiàn)下丘腦-垂體功能減退，另有1%～2%的患者可能會出現(xiàn)視力障礙或放射性顳葉壞死。立體定向放射外科治療后也可損傷下丘腦-垂體功能，出現(xiàn)垂體功能減退和視力障礙。應(yīng)特別強調(diào)的是放射治療對育齡期催乳素瘤女性患者生育能力的影響較為嚴(yán)重。

    5.治療后的隨訪觀察：多巴胺激動劑治療催乳素瘤后大多數(shù)患者的臨床生化指標(biāo)與癥狀都會有顯著的改善，約80%的大腺瘤可縮小，但無論是血清催乳素水平的下降抑或是腺瘤體積的縮小，臨床觀察到呈可逆性的表現(xiàn)，因此，需長期用藥維持治療，停用溴隱亭后2年內(nèi)多數(shù)患者高催乳素血癥可能復(fù)發(fā)，腺瘤會繼續(xù)生長。停藥后絕經(jīng)（雌激素水平下降）可能是催乳素瘤不復(fù)發(fā)的一個因素，但催乳素瘤是否復(fù)發(fā)與年齡、性別、初始用藥劑量等均無定論。

    催乳素微腺瘤患者在初治期，如血清催乳素水平已降至正常、月經(jīng)周期恢復(fù)后，其有效初始治療劑量應(yīng)維持3～6個月不變，如此時病情仍穩(wěn)定可酌情考慮減量；而大腺瘤患者則應(yīng)復(fù)查鞍區(qū)MRI，確認瘤體已明顯縮小，且血清催乳素正常后也可開始減量。減量應(yīng)遵循緩慢、漸進、小劑量的原則，不可驟然停止或超大劑量減量，一般每8～10周左右減1次，每次遞減量僅1.25mg，以使血清催乳素水平正常的最小劑量為維持量，每3～6個月復(fù)查血清催乳素水平以確認該最小維持劑量是否有效。在維持治療期間，如若再次出現(xiàn)月經(jīng)紊亂或血清催乳素水平升高，應(yīng)查找如藥物、妊娠等原因，必要時復(fù)查MRI，但如血清催乳素正常而腺瘤體積不縮小，應(yīng)重新評估是否為非催乳素瘤或混合性垂體腺瘤，而需考慮手術(shù)或放射治療。

    催乳素瘤大腺瘤在治療前須常規(guī)作視野檢查，發(fā)現(xiàn)有視野缺損的患者，初治期即復(fù)查視野以明確藥物對視野的改善程度，如視野缺損嚴(yán)重的在初治期可每周查2次視野（已有視神經(jīng)萎縮的相應(yīng)區(qū)域的視野會永久性缺損）。對多巴胺激動劑敏感的患者，通常在2周內(nèi)可改善視野，但存在明顯的個體差異。對視野缺損無改善或只有部分改善的應(yīng)在多巴胺激動劑治療后1～3周內(nèi)復(fù)查MRI以決定是否需要經(jīng)蝶竇手術(shù)以緩解腫瘤的鞍區(qū)占位效應(yīng)對視交叉的壓迫。

    催乳素瘤無論手術(shù)抑或放射治療后，也應(yīng)積極隨訪和處理相關(guān)并發(fā)癥，均需要進行全面的垂體與靶腺功能的評估。如存在垂體與靶腺功能減退的患者需要及時、恰當(dāng)?shù)亟o予相應(yīng)靶腺激素替代治療。手術(shù)后3個月應(yīng)行MRI檢查，配合垂體-靶腺功能的評估，可了解腫瘤的切除程度與是否復(fù)發(fā)，以后每6個月可酌情復(fù)查一次，如術(shù)后仍有腫瘤殘余和（或）高催乳素分泌的患者，需要及時采用多巴胺激動劑治療，必要時可考慮輔助放射治療。

    五、結(jié)語與展望

    盡管垂體催乳素瘤的診療策略涉及分子病因?qū)W、臨床診斷、臨床綜合治療等方面，但近年的研究熱點多集中在對多巴胺激動劑抵抗的催乳素瘤以及侵襲性腺瘤的新治療策略，因此，探索催乳素瘤治療新靶點、分子病因?qū)W的治療手段與新的綜合臨床治療策略勢在必行。多巴胺激動劑抵抗的催乳素瘤細胞上可表達生長抑素受體，故有使用新型生長抑素類似物治療的策略。治療膠質(zhì)瘤的化療藥物替莫唑胺用于多次復(fù)發(fā)的巨大侵襲性催乳素瘤已有成功治療的個案報道。業(yè)已發(fā)現(xiàn)人類與嚙齒類垂體催乳素瘤均表達高水平的核受體如過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPAR-γ）、視黃酸受體（retinoicacid receptor，RAR）以及雌激素受體，上述核受體可能成為潛在的藥物治療新靶點。已有研究觀察到在體外格列酮類（PPAR-γ的人工合成配體）對雌激素誘導(dǎo)的大鼠催乳素瘤細胞的生長有抑制作用，另外，探索針對雌激素和（或）雌激素受體的藥物治療已帶來新希望。（垂體催乳素瘤的臨床特征與診療決策 鐘歷勇）