IgA腎病是原發(fā)性腎小球腎疾病中最常見的類型，但各地發(fā)病率不一，可能與種族差異及腎活檢指征有關(guān)。盡管發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，普遍認(rèn)為IgA腎病是免疫復(fù)合物致病，遺傳因素、血流動(dòng)力學(xué)、凝血在其發(fā)生發(fā)展中也起作用。最初人們認(rèn)為IgA腎病是一良性疾病，預(yù)后好。但長期隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，約20%~30%的成人患者在起病后20年發(fā)展至腎功能衰竭。對兒童IgA腎病患者的認(rèn)識也經(jīng)歷同樣的過程。本文針對IgA腎病在兒童患者中的臨床表現(xiàn)、預(yù)后指標(biāo)及治療進(jìn)行綜述。

    1　兒童IgA腎病的臨床表現(xiàn)

    起病前多有誘因，如粘膜感染、食物、受涼、勞累等。臨床表現(xiàn)多樣化，并與年齡相關(guān)。學(xué)齡前兒童較年長兒童肉眼血尿、高血壓、蛋白尿及低蛋白血癥發(fā)生率高。根據(jù)臨床表現(xiàn)分為五個(gè)亞型：肉眼血尿型、無癥狀尿檢異常型、腎病綜合征型、急性腎炎型（血尿、高血壓和/或腎功能不全）、混合性腎炎腎病綜合征型。

    1.1　肉眼血尿型
    普遍認(rèn)為肉眼血尿是兒童IgA腎病的典型臨床表現(xiàn)。但各國間肉眼血尿型發(fā)生率不一致。在美國及歐洲，80%的IgA腎病兒童有肉眼血尿史，日本僅26%的患者表現(xiàn)為肉眼血尿。這種差異可能與對腎病的監(jiān)測及腎活檢指征有關(guān)。
    成人肉眼血尿發(fā)生率較兒童低，Emancipator報(bào)道成人患者僅43%有肉眼血尿，而在日本僅18%~32%的成人患者有肉眼血尿。年齡相關(guān)的肉眼血尿發(fā)生率差異原因尚不清楚。
    肉眼血尿發(fā)生多與上呼吸道感染有關(guān)，其它粘膜系統(tǒng)疾病如腹瀉、鼻竇炎也可伴發(fā)肉眼血尿，血尿一般持續(xù)1~3天，肉眼血尿消失后尿檢可恢復(fù)正?；虺掷m(xù)鏡下血尿。有時(shí)肉眼血尿發(fā)生時(shí)有腰痛。反復(fù)肉眼血尿者多與同一種感染相關(guān)。復(fù)發(fā)次數(shù)與間隔期不一。

    1.2　無癥狀尿檢異常型
    多于體檢中發(fā)現(xiàn)，無臨床癥狀，鏡下血尿持續(xù)存在，蛋白尿多低于腎病范圍。血壓及腎功能正常。

    1.3　腎炎和（或）腎病型
    此二種類型腎小球病變最重。腎炎型者多表現(xiàn)為肉眼血尿、輕中度高血壓惡性高血壓少。急性腎衰常與肉眼血尿同時(shí)出現(xiàn)多為可逆性。有作者提出IgA亞型，病理表現(xiàn)為彌漫新月體，臨床呈急進(jìn)性腎炎表現(xiàn)。腎病型患兒僅占10%。

    2　兒童IgA腎病的病理

    2.1　兒童IgA腎病的免疫熒光檢查
    免疫病理是診斷本病的必要條件，IgA或以IgA為主的免疫球蛋白在腎小球系膜區(qū)呈顆粒狀、粗大團(tuán)塊狀沉積。IgA多延伸入毛細(xì)血管壁。IgG和IgM也可存在，沉積方式與IgA相似，但強(qiáng)度低。Yoshikawa報(bào)道32%的兒童患者有IgA、IgG沉積，IgA、IgM沉積占8%,三種免疫球蛋白共同沉積占11%。64%的病例中C3以相同的方式沉積，但強(qiáng)度較IgA弱。C4、C1q多缺乏。25%~70%病例中纖維素相關(guān)性抗原彌漫沉積于系膜區(qū)可能是致腎小球損傷介質(zhì)之一。免疫病理與臨床表現(xiàn)也有一定關(guān)系。毛細(xì)血管袢上IgA沉積或系膜區(qū)三種球蛋白共同沉積者，臨床表現(xiàn)重，預(yù)后差。

    2.2　兒童IgA腎病的光鏡
    病變主要累及腎小球，表現(xiàn)為系膜細(xì)胞及基質(zhì)增多。在兒童患者系膜區(qū)改變分為三種類型：
    ①系膜細(xì)胞較基質(zhì)增多顯著；
    ②系膜細(xì)胞及基質(zhì)增生程度相似；
    ③基質(zhì)增生較細(xì)胞顯著。
    第一種類型多見于起病距腎活檢時(shí)間短者，動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)顯著的系膜細(xì)胞增生主要見于初始病例，在隨訪過程中逐漸減輕。系膜細(xì)胞顯著增生是兒童IgA腎病早期典型損傷，在數(shù)月后消失。系膜細(xì)胞增生偶見于成人患者。相反地，基質(zhì)顯著增生反應(yīng)起病距活檢時(shí)間長，腎小球硬化比例高。動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)這種改變多見于長期隨訪病例。在成人患者也發(fā)現(xiàn)隨疾病進(jìn)展，系膜區(qū)基質(zhì)增生顯著。提示隨IgA腎病進(jìn)展，系膜細(xì)胞增生減輕，基質(zhì)增生加重，腎小球硬化進(jìn)展。
    通過IgA腎病兒童患者的研究發(fā)現(xiàn)系膜增殖部分是由于細(xì)胞因子局灶增多，包括：IL-1、IL-6、TNF、PDGF、TGF-β、血管通透性因子/內(nèi)皮細(xì)胞生長因子。
    小管間質(zhì)病變的嚴(yán)重度與腎小球病變程度一致。血管病變?nèi)鐒?dòng)脈硬化在兒童中少見。腎組織病變嚴(yán)重程度與年齡相關(guān)，學(xué)齡前兒童病理上以袢內(nèi)病變?yōu)橹?，而階段損傷、球性硬化及間質(zhì)病變較年長兒童少見。

    2.3　兒童IgA腎病的電鏡
    與光鏡所見一致，可見系膜區(qū)細(xì)胞和基質(zhì)增多，伴系膜區(qū)電子致密物沉積，呈顆粒狀沉積于系膜旁區(qū)的致密層下。系膜區(qū)沉積物的大小及程度不一。部分病例有內(nèi)皮下及上皮下沉積物。內(nèi)皮下的沉積物多臨近系膜區(qū)。與成人相比，兒童中上皮下沉積物多見，細(xì)小扁平，僅存在于少數(shù)袢，非感染后腎炎的駝峰樣沉積物。部分患者可見腎小球基膜的異常，如致密層薄不規(guī)則，腎小球基膜上皮側(cè)可見不規(guī)則階段的低密度沉積物。上皮細(xì)胞足突通常無損傷，但腎病綜合征型可見彌漫足突消失。

    2.4　兒童IgA腎病的重復(fù)腎活檢
    Yoshikawa等報(bào)道兒童患者重復(fù)腎活檢的改變，在第二次腎活檢時(shí)，臨床緩解組23例（蛋白尿及血尿完全消失，腎功能正常），持續(xù)尿檢異常但腎功能正常組38例。兩組患者在第一次活檢時(shí)臨床表現(xiàn)及病理表現(xiàn)無明顯差異。臨床緩解組重復(fù)腎活檢示光鏡下腎小球病變減輕，系膜區(qū)IgA沉積消失或減輕，電子致密物減少。而持續(xù)尿檢異常組，病變進(jìn)展，系膜區(qū)IgA及電子致密物持續(xù)存在。成人中也可見臨床緩解，但并無組織學(xué)改善。

    3　兒童IgA腎病的診斷

    皮膚活檢、血清IgA水平、循環(huán)因子如IgA-RF、IgA-纖維連接蛋白復(fù)合物均曾作為診斷依據(jù)，但特異性及敏感性不足，IgA腎病的診斷仍依賴腎組織免疫熒光檢查。臨床建議尿蛋白大于1g/d以及鏡下血尿者行腎活檢。在孤立鏡下血尿患者中IgA腎病最常見，但薄基膜病及遺傳性腎病也較常見，宜根據(jù)臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查排除以下疾病。

    3.1　過敏性紫癜
    根據(jù)典型的皮膚紫癜、腹痛、關(guān)節(jié)痛表現(xiàn)可明確診斷，部分以腎臟病為首發(fā)癥狀者在其它癥狀出現(xiàn)前較難診斷，但附表列出二者間差異。

    3.2　薄基膜腎病
    薄基膜腎病患兒多有家族病史臨床表現(xiàn)為一次或反復(fù)發(fā)作性肉眼血尿，持續(xù)鏡下血尿，進(jìn)行性腎功能下降，常有高頻聽力及眼部異常。

    3.3　左腎靜脈壓迫綜合征
    除血尿外無其它臨床癥狀，表現(xiàn)為無癥狀鏡下血尿或發(fā)作性肉眼血尿，尿紅細(xì)胞形態(tài)為均一性，超聲檢查可見左腎靜脈擴(kuò)張腎活檢無明顯異常。通過病史、超聲檢查及尿紅細(xì)胞形態(tài)做出診斷。

    3.4　感染后腎小球腎炎
    發(fā)病年齡相似，但多于鏈球菌感染后2周左右發(fā)病，臨床表現(xiàn)為高血壓、浮腫、血尿，肉眼血尿持續(xù)時(shí)間數(shù)天至數(shù)周，實(shí)驗(yàn)室檢查血C3下降，并于4~8周恢復(fù)正常，抗溶血性鏈球菌O（ASO）上升，數(shù)月后自然緩解。少數(shù)IgA腎病患者也可表現(xiàn)為急性腎炎綜合征，須通過腎活檢鑒別。

    3.5　良性家族性血尿
    多有家族病史，無臨床癥狀，在體檢及常規(guī)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)，表現(xiàn)為持續(xù)鏡下血尿，偶有間歇性發(fā)作性血尿，尿蛋白、腎功能正常，良性疾病，預(yù)后好。

    4　兒童IgA腎病的臨床病理與預(yù)后

    在大多數(shù)成人患者中血尿和（或）蛋白尿持續(xù)存在，20%~25%在起病后20年發(fā)展至腎功能不全。

    成人患者的危險(xiǎn)因素包括：起病時(shí)年齡大，無肉眼血尿，高血壓，持續(xù)大量蛋白尿，起病時(shí)腎小球?yàn)V過率下降。成人中血管病變?nèi)鐒?dòng)脈硬化在疾病進(jìn)展中起重要作用。

    對兒童IgA腎病的預(yù)后及預(yù)后指標(biāo)仍有爭議。

    Yoshikawa等對241例兒童患者長期隨訪，5%患兒起病后5年進(jìn)入腎功能衰竭，起病后10年腎衰發(fā)生率為6%,起病后15年為11%。在兒童中起病時(shí)年齡輕、有肉眼血尿者預(yù)后較好。兒童中蛋白尿程度與腎小球損傷程度一致，腎活檢時(shí)有大量蛋白尿的患兒預(yù)后差，無或輕度蛋白尿者預(yù)后較好。但出現(xiàn)腎病范圍蛋白尿時(shí)需結(jié)合其它指標(biāo)判斷預(yù)后。在IgA腎病患兒中高血壓及急性腎衰有可能逆轉(zhuǎn)。

    Yoshikawa等認(rèn)為以下組織學(xué)改變提示預(yù)后差：彌漫系膜增生、腎小球硬化比例高、新月體或球囊粘連、中重度小管間質(zhì)病變、上皮下電子致密物沉積、電鏡下腎小球基膜溶解。彌漫系膜增生者較局灶增生或輕微損傷者預(yù)后差。血管病變在兒童中少見，故意義不大。

    5　兒童IgA腎病的治療

    由于長期以來IgA腎病被認(rèn)為是一種良性疾病，且多數(shù)研究工作著重于發(fā)病機(jī)制的研究，針對IgA腎病的治療并無確定性手段。

    5.1　血壓、腎功能正常，僅表現(xiàn)為鏡下血尿和（或）蛋白尿小于1g/d者　不需特異性治療，長期隨訪。

    5.2　反復(fù)肉眼血尿者
    反復(fù)肉眼血尿者存在急性腎衰可能，需接受積極的支持治療，如休息、減少飲食抗原攝入、應(yīng)用抗生素或扁桃體切除術(shù)。扁桃體切除后肉眼血尿的發(fā)生及蛋白尿減少，但并無隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)證實(shí)長期隨訪中扁桃體切除術(shù)能保護(hù)腎功能。有學(xué)者認(rèn)為無谷蛋白飲食減輕免疫反應(yīng)，患者尿蛋白顯著下降，腎組織上系膜區(qū)及袢上免疫球蛋白及補(bǔ)體、纖維蛋白原顯著減輕，但無谷蛋白飲食不能阻止疾病進(jìn)展。

    5.3　尿蛋白大于1g/d、腎功能正常（肌酐清除率Ccr>70ml/min）、腎組織改變輕微者　應(yīng)接受強(qiáng)的松治療，能降低蛋白尿，穩(wěn)定腎功能。
    Pozzi進(jìn)行對照實(shí)驗(yàn)，對治療組在第1、3、5月前3天予甲基強(qiáng)的松龍沖擊，繼以強(qiáng)的松0.5 mg/kg（隔日），共6月，對照組予支持治療。6個(gè)月后治療組尿蛋白下降50%,1年時(shí)下降65%。隨訪5年SCr上升50%的可能性下降36%,且無嚴(yán)重副作用。
    在最近的一項(xiàng)歷時(shí)5年的多中心研究中，患者隨機(jī)接受支持治療或激素治療[第1、3、5月每月初予1 g/d×3天，口服強(qiáng)的松0.5 mg/kg（隔日），共6月]。以SCr升高<50%作為判斷腎存活率的標(biāo)準(zhǔn)激素治療組為81%,而對照組為50%。并無激素相關(guān)的副作用提及。兩組間平均血壓相似。尚不明確接受降壓、激素治療的患者療效是否更佳。對Ccr<70 ml/min的患者延長激素治療時(shí)間并無益處。

    5.4　Ccr緩慢下降者
    建議患者接受魚油治療。
    魚油中的w-3多不飽和脂肪酸影響二十烷及細(xì)胞因子的產(chǎn)生，進(jìn)一步改善血流動(dòng)力學(xué)、減輕免疫反應(yīng)抑制腎臟免疫損傷。并且可降低蛋白尿、血甘油三酯水平、全血粘度，改善紅細(xì)胞流動(dòng)性、血小板粘聚性。隨著IgA腎病發(fā)展，免疫因子影響逐漸減少，高血壓、老齡化及動(dòng)脈硬化對預(yù)后影響增大，魚油可進(jìn)一步減少中風(fēng)及心肌梗塞的發(fā)生率。
    Donadio等進(jìn)行魚油治療IgA的雙盲實(shí)驗(yàn)，治療組55例患者每日服用魚油12g,而予對照組51例患者橄欖油。治療組SCr每年上升2.7μmol/L,2年后6%患者SCr上升超過50%,4年后10%進(jìn)入終末期腎衰（ESRD）。而對照組患者SCr一年平均上升12.4μmol/L,2年時(shí)33%上升50%,4年后40%進(jìn)入ESRD。治療過程中并無副作用，也無降低蛋白尿的作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，低劑量與高劑量魚油在延緩腎功能進(jìn)展上作用相似。治療同時(shí)監(jiān)測低密度脂蛋白甘油三酯。因?yàn)橛行┲苿└缓视腿ァ?br />
    5.5　伴發(fā)高血壓的患者
    盡早接受降壓藥物治療已證實(shí)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）是IgA腎病最為關(guān)鍵的治療手段。血管緊張素Ⅱ直接誘導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞增殖、加快細(xì)胞外基質(zhì)成分合成，是促腎小球硬化的重要因子。Cattran的臨床研究結(jié)果令人振奮。ACEI治療組患者Ccr每年下降4. 8ml/min,而接受其它降壓藥的患者每年下降12ml/min。ACEI治療組尿蛋白明顯下降，治療前蛋白尿高者效果明顯。歐洲RDT協(xié)作組正進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對照研究，以回答ACEI在治療IgA腎病中存在的問題：
    ①ACEI能否阻止兒童及青少年IgA腎病發(fā)展到ESRD嗎？
    ②哪些患者對ACEI治療有效？
    ③遺傳因素是否參與疾病發(fā)生發(fā)展，如HLA、ACE、血管緊張素Ⅱ及Na+/H+交換泵。
    ④高血壓對預(yù)后的影響。
    ⑤免疫因素如多聚IgA、IgA免疫復(fù)合物、異常糖基化的IgA的作用。
    但ACEI并不是每個(gè)患者的一線用藥選擇，在不同國家應(yīng)用程度不同。對高血壓及蛋白尿大于1g/d的患者優(yōu)先選用若ACEI不耐受，可改用血管緊張素受體拮抗劑（ARA）。高危人群及ACEI治療不能使尿蛋白降至1g/d以下者需聯(lián)合使用其它治療。ARA在慢性腎臟病中降低蛋白尿效果與ACEI相當(dāng)。二者聯(lián)合使用時(shí)為累加效應(yīng)，尿蛋白可下降73%,但聯(lián)合使用對GFR的保護(hù)作用是否優(yōu)于單用ACEI尚不清楚。

    5.6　臨床表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎、腎組織可見新月體形成者
    治療尚有爭議。臨床對照研究證實(shí)重型IgA腎病患兒，在病程早期應(yīng)用強(qiáng)的松、硫唑嘌呤、肝素華法令、潘生丁治療能延緩腎臟免疫損傷、腎病進(jìn)展。Yoshikawa將78例IgA腎病患兒隨機(jī)分為兩組第一組40名患者接受強(qiáng)的松（Pred）、硫唑嘌呤（Aza）、肝素（華法令）、潘生丁治療2年；第二組38名接受肝素（華法令）、潘生丁2年。第一組尿蛋白顯著下降，血清IgA水平下降，血壓及Ccr均正常，硬化腎小球比例無增加，系膜IgA沉積密度顯著下降，且藥物副作用少。第二組尿蛋白量無變化例患者進(jìn)入腎功能不全。并無系膜區(qū)IgA消失的報(bào)道。另一對照實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行，以比較Pred、Aza、肝素（華法令）、潘生丁與單獨(dú)應(yīng)用Pred治療患兒的效果。

    由于表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎的患者較為少見，這方面的治療經(jīng)驗(yàn)缺乏。霉酚酸酯、血漿置換、靜脈應(yīng)用免疫球蛋白或類似于壞死性腎炎的治療（如環(huán)磷酰胺、靜脈用激素）臨床上均有報(bào)道，能夠暫時(shí)性穩(wěn)定疾病進(jìn)展。

    6　腎移植后復(fù)發(fā)者

    腎移植后5年復(fù)發(fā)較為常見，若臨床上僅考慮到移植排斥，可能導(dǎo)致移植腎功能喪失。激素、Aza和（或）環(huán)孢素A并不能阻止臨床上或腎組織上IgA腎病復(fù)發(fā)。新型免疫抑制劑能否阻止復(fù)發(fā)有待臨床證實(shí)。復(fù)發(fā)的IgA腎病與腎移植時(shí)間相關(guān)。移植后復(fù)發(fā)者再移植失敗風(fēng)險(xiǎn)性增加。

    結(jié)語　IgA腎病是一慢性疾病，部分患者預(yù)后尚可，故臨床上對其治療尚有爭議，宜根據(jù)患者不同臨床表現(xiàn)及病程，選擇毒性相對小的治療方案，保護(hù)腎功能，延緩病情進(jìn)展。