※  所有第二代抗精神病藥（SGAs）可能均具有抗焦慮作用

    ※  在抗精神病所需治療劑量下，SGAs可惡化心境，故抗抑郁時(shí)應(yīng)使用更低劑量

    ※  并非所有SGAs均具有類抗抑郁效應(yīng)，該效應(yīng)似乎為少數(shù)藥物所專有目前，已有3種第二代抗精神病藥（FGAs）獲FDA批準(zhǔn)與抗抑郁劑聯(lián)用治療重性抑郁（MDD），這3種SGAs分別為喹硫平、阿立哌唑及奧氮平。此外，喹硫平及魯拉西酮還被批準(zhǔn)用于雙相抑郁的治療。一項(xiàng)新近在線發(fā)表于《亞太精神病學(xué)》的綜述中，研究者針對(duì)抗精神病藥的抗抑郁屬性展開了探討，并提出了將抗精神病藥用作抗抑郁藥的三項(xiàng)基本原則。

    研究者指出，SGAs的藥理學(xué)特征較為復(fù)雜，可與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的大量單胺類受體發(fā)生相互作用，進(jìn)而產(chǎn)生廣泛的、為人們所期望的精神效應(yīng)。除抗精神病效應(yīng)之外，SGAs還展示出不同程度的抗躁狂、抗焦慮、抗抑郁及對(duì)抗攻擊性和**行為的效應(yīng)。對(duì)于深諳第一代抗精神病藥（FGAs）可惡化心境、使患者緩慢遲鈍的精神科醫(yī)師而言，SGAs的上述抗抑郁藥效應(yīng)有些令人意外。不過，護(hù)理及治療指南標(biāo)準(zhǔn)均不建議將SGAs作為抑郁一線治療。使用SGAs治療抑郁性疾病時(shí)，有以下三大指導(dǎo)原則：

    一、所有SGAs可能均具有抗焦慮效應(yīng)

    表1  拮抗常見受體所導(dǎo)致的行為效應(yīng)

    就定義而言，SGAs對(duì)5-HT2A受體的親和力強(qiáng)于D2受體；臨床工作中，這意味著SGAs阻斷5-HT2A受體時(shí)的劑量低于阻斷D2受體時(shí)。阻斷5-HT2受體對(duì)于人類及其他動(dòng)物而言均可產(chǎn)生抗焦慮效應(yīng)，如利坦舍林，這一進(jìn)程可同時(shí)改善焦慮障礙及抑郁障礙相關(guān)的焦慮癥狀。

    此外，5-HT7受體同樣涉及多維度的功能。阻斷該受體可減弱睡眠位相前移，抑制快動(dòng)眼睡眠。動(dòng)物模型中，特異性5HT7受體拮抗劑SB-269970具有抗焦慮及抑郁效應(yīng)。阻斷5-HT2C受體同樣可以抗焦慮，還可減弱**的強(qiáng)化效應(yīng)。在不同模型中，5-HT1A受體拮抗劑及激動(dòng)劑顯示出抗焦慮及導(dǎo)致焦慮的效應(yīng)，5HT1A受體部分激動(dòng)劑丁螺環(huán)酮及吉吡隆可同時(shí)改善焦慮及抑郁癥狀。部分SGA具有5-HT1A受體部分激動(dòng)作用。

    鑒于所有SGAs均可相對(duì)較低的劑量下阻斷5-HT2A受體，并與其它5-HT受體具有不同程度的親和力，人們可能會(huì)期待所有SGAs均具有一定的抗焦慮作用。然而，治療劑量是一個(gè)重要的考量因素。在那些未顯示出SGAs抗焦慮效應(yīng)的研究中，SGAs的使用劑量總體而言要高于那些顯示出抗焦慮效應(yīng)的研究。

    SGAs還可通過拮抗組胺H1受體緩解焦慮。氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平及阿塞那平與H1受體的親和力均較高，但抗焦慮作用得到最佳體現(xiàn)的是喹硫平，對(duì)于抑郁患者及單獨(dú)的廣泛性焦慮障礙患者具有效。上述效應(yīng)一般在50mg/d時(shí)最為顯著，300mg/d時(shí)即有一定程度的下降。同時(shí)阻斷H1及5-HT2A受體并不互斥；事實(shí)上，喹硫平與H1受體的親和力是如此之高，以至于50-100mg/d這種低劑量下即可完全阻斷該受體。奧氮平、利培酮及阿塞那平同樣具有較高的H1阻斷效力。奧氮平及利培酮均已被顯示具有某些抗焦慮效應(yīng)，但利培酮在更高劑量下的抗焦慮功效則存在不一致的證據(jù)。

    部分SGAs還可阻斷去甲腎上腺素α1受體，這一進(jìn)程有望緩解PTSD個(gè)體的癥狀。因此，隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究顯示，奧氮平可改善非戰(zhàn)斗群體PTSD患者的癥狀也就不足為奇了（α1 Ki = 54 nM）。與此類似，利培酮與α1受體同樣具有很高的親和力（Ki = 1.4 nM），可緩解戰(zhàn)斗及非戰(zhàn)斗群體的PTSD癥狀。不過，高劑量下的療效也相對(duì)差一些。

    二、抗精神病所需治療劑量下，SGAs也可惡化心境

    表2  常用抗精神病藥治療精神病時(shí)的最低有效劑量；此時(shí)D2受體占有率為70%左右心境惡劣是使用FGAs廣為人知的后果之一，而事實(shí)上SGAs也可能發(fā)生。以齊拉西酮為例，已知該藥可同時(shí)抑制5-HT及NE再攝取；針對(duì)抑郁個(gè)體使用時(shí)，人們認(rèn)為上述機(jī)制可能產(chǎn)生抗抑郁效應(yīng)。然而，齊拉西酮與D2受體的親和力（Ki = 3.1 nM）顯著超過了5-HT（Ki = 53 nM）及NE轉(zhuǎn)運(yùn)體（Ki = 48 nM），提示在有效提升突觸間隙5-HT及NE水平的劑量時(shí)，該藥可能已經(jīng)完全阻斷了D2受體；這一現(xiàn)象同時(shí)提示，D2受體阻斷所造成的擬抑郁效應(yīng)可能凌駕于5-HT及NE再攝取機(jī)制所帶來的抗抑郁活性。

    齊拉西酮的案例提示，使用SGAs抗抑郁焦慮時(shí)，人們應(yīng)采用“亞抗精神病劑量”（subantipsychotic doses），劑量應(yīng)低于抗精神病所需劑量。

    三、并非所有的SGAs均具有抗抑郁效應(yīng)，這一特性為少數(shù)藥物所專有并非所有在單相或雙相抑郁患者中進(jìn)行過測(cè)試的SGAs均顯示出抗抑郁效能。例如，齊拉西酮和奧氮平單藥治療均未能改善雙相抑郁癥狀?？傮w而言，人們每當(dāng)確定一種SGA（如阿立哌唑、喹硫平或魯拉西酮）的抗抑郁效能時(shí)，均會(huì)提出一種獨(dú)特機(jī)制以解釋這一現(xiàn)象。因此，當(dāng)使用SGAs治療單相或雙相抑郁時(shí)，需使用一種療效確切的藥物。

    喹硫平

    △擁有最多的治療單相或雙相抑郁的支持性證據(jù)。

    △治療單相抑郁時(shí)，喹硫平的匯總應(yīng)答率（51.51%）顯著高于安慰劑（37.55%）。

    △一項(xiàng)固定劑量（50mg、150mg及300mg）研究中，150mg/d組在數(shù)值上優(yōu)于其他兩種劑量，但這一優(yōu)勢(shì)不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    △針對(duì)抗抑郁藥單藥治療應(yīng)答不佳的患者，聯(lián)用喹硫平同樣有效，該聯(lián)合治療手段已獲FDA批準(zhǔn)。

    △該藥速釋劑型（IR）及緩釋劑型（XR）均被FDA批準(zhǔn)治療雙相 I 型或 II 型抑郁患者。

    阿立哌唑

    △其獨(dú)特的作用機(jī)制令人猜測(cè)，該藥在<10mg/d時(shí)可能具有抗抑郁效應(yīng)，但>10mg/d時(shí)可能不具有該效應(yīng)，甚至可能惡化抑郁癥狀，而多項(xiàng)研究結(jié)果也存在爭(zhēng)議。

    △有證據(jù)顯示，當(dāng)抑郁患者對(duì)阿立哌唑2mg/d無應(yīng)答時(shí)，加量至5mg/d應(yīng)答情況也不理想。

    △更多爭(zhēng)議出現(xiàn)在阿立哌唑單藥治療雙相 I 型抑郁患者時(shí)：研究早期MADRS得分出現(xiàn)顯著改善，而加量至10mg/d并逐漸穩(wěn)定后，抗抑郁效應(yīng)消失，抑郁癥狀得分逐漸惡化至安慰劑水平。

    △一般觀點(diǎn)認(rèn)為阿立哌唑治療雙相抑郁無效，但另一種同樣合理的觀點(diǎn)認(rèn)為，較高劑量無效，但低劑量有效。

    奧氮平

    △該藥聯(lián)用氟西汀已被批準(zhǔn)治療雙相抑郁及難治性單相抑郁。

    △針對(duì)難治性單相抑郁患者，奧氟合劑（OFC）顯著優(yōu)于單用奧氮平及單用氟西汀。

    △奧氮平單藥治療抑郁時(shí)，食欲及睡眠的改善帶動(dòng)了所觀察到的整體病情的改善；然而，OFC所帶來的抑郁改善則更為全面，類似于氟西汀所預(yù)期帶來的變化。

    △分析顯示，早期治療應(yīng)答發(fā)生于單用奧氮平及OFC組，而持續(xù)應(yīng)答僅出現(xiàn)于OFC組，提示早期病情改善由奧氮平所推動(dòng)，而長(zhǎng)期改善則為氟西汀或OFC的功勞。

    △短期（2個(gè)月）使用OFC不升高轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)。

    魯拉西酮

    △無論是單藥治療或與心境穩(wěn)定劑聯(lián)用，魯拉西酮均展現(xiàn)出針對(duì)急性雙相抑郁的療效。其機(jī)制可能是阻斷5-HT7受體。

    △利培酮同樣具有較高的5-HT7受體親和力，一項(xiàng)小規(guī)模隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究中，小劑量（0.5-2mg/d）利培酮治療單相抑郁有效。

    齊拉西酮

    △齊拉西酮對(duì)5-HT及NE能再攝取的抑制作用提示其可能具有抗抑郁療效，但臨床研究顯示，該藥治療雙相抑郁并不優(yōu)于安慰劑。

    △齊拉西酮對(duì)D2受體的親和力是5-HT及NE轉(zhuǎn)運(yùn)體的10倍，因此要想發(fā)揮抗抑郁療效，該藥的劑量或需達(dá)到1000mg/d.

    △然而，低劑量的齊拉西酮的確可以改善部分癥狀，其機(jī)制可能是拮抗某些5-HT受體（5-HT2A及5-HT2C）。

    結(jié)論

    將SGAs用作抗抑郁藥時(shí)，以下三點(diǎn)需注意：1、所有SGAs均具有一定程度的抗焦慮效應(yīng)，總體而言，這一效應(yīng)出現(xiàn)在低于抗精神病所需劑量時(shí)；2、一般而言，“全劑量”的SGAs可能通過阻斷DA能導(dǎo)致類抑郁癥狀，故臨床醫(yī)師應(yīng)避免使用這一劑量；3、抗抑郁效應(yīng)并非SGAs的種屬優(yōu)勢(shì)，而僅限于某些特定的藥物。

    文獻(xiàn)檢索：Roberts RJ, Lohano KK, El-Mallakh RS.Antipsychotics as antidepressants.Asia Pac Psychiatry. 2015 May 12. doi: 10.1111/appy.12186. [Epub ahead of print]