作者  重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院  袁平戈

    2014年第2期《中華肝臟病雜志》刊發(fā)了《肝臟炎癥及其防止專家共識》。這是由國內(nèi)數(shù)十位專家收集相關(guān)文獻、反復(fù)討論修改而制定的。這一共識的***，為仍有爭議的肝臟疾病的炎癥治療提供了依據(jù)。重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院、《中華肝臟病雜志》編輯部袁平戈教授從多個角度為肝臟疾病的炎癥治療提出了支持證據(jù)。

    相關(guān)資訊：我國首部《肝臟炎癥及其防止專家共識》隆重推出病因治療是各種疾病治療的關(guān)鍵。肝臟炎癥不僅見于幾乎所有原因所致的肝病，而且常常貫穿病程始終。肝臟疾病如能找出病因，在對病因治療的基礎(chǔ)上有效控制肝臟炎癥，可減少肝細(xì)胞破壞和延緩肝纖維化的發(fā)展。

    一、病因治療不能解決所有問題

    在我國，慢性肝病主要包括：①病毒性肝炎；②脂肪性肝??；③藥物性（中毒性）肝??；④自身免疫性肝病等。以慢性乙型肝炎為例，我們可以看到并非單一病因治療能夠解決所有的問題。

    我國2005年和2010年兩版慢性乙型肝炎診療指南均指出，慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗氧化、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)癥，且條件允許，就應(yīng)進行規(guī)范的抗病毒治療。

    近10多年來，正是由于抗病毒藥物的應(yīng)用，慢性乙型肝炎治療已經(jīng)取得了巨大進步，但是仍無法徹底清除HBV.作為慢性乙型肝炎治療的手段之一，“抗炎和抗氧化”治療是否使用及如何使用至今仍存爭議。反對應(yīng)用者的主要理由有幾個方面：①慢性乙型肝炎核苷（酸）類似物治療后，炎癥、纖維化可以得到改善，不需要再用抗炎保肝藥物；②抗炎保肝類藥物的應(yīng)用影響核苷（酸）類似物的應(yīng)用指征和療效判斷；③抗炎保肝類藥物療效循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足。

    核苷（酸）類似物的藥理作用是抑制病毒，沒有抗炎癥、抗纖維化的藥理作用，評價其效果的應(yīng)該是病毒學(xué)指標(biāo)及降低肝病終末期事件，即“硬終點”.血清學(xué)、和生化指標(biāo)是間接指標(biāo)、替代指標(biāo)。美國FDA現(xiàn)已不再批準(zhǔn)用替代指標(biāo)評價療效的藥物上市。

    二、病因治療下炎癥可仍然存在

    慢性乙型肝炎抗病毒治療后，有1/3左右的患者ALT仍不恢復(fù)正常；纖維化改善僅1/3;HBsAg清除后肝臟仍有炎癥，但程度有所減輕。酒精性肝病患者戒酒后只有27%肝組織恢復(fù)正常，有18%進展為肝硬化；胰島素增敏劑（二甲雙胍，格列酮類）僅僅只能使50%非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者肝臟組織學(xué)得到改善；通過改變生活方式可使NASH患者血清酶譜復(fù)常和肝脂肪變程度減輕，但肝臟炎癥和纖維化的改善并不明顯；奧利司他、***等減重藥物對NASH亦無肯定療效。藥物性肝損傷停藥后有1/3左右患者存在慢性炎癥，1/4左右患者存在慢性膽汁淤積。

    三、控制炎癥是改善慢性肝病結(jié)局的關(guān)鍵

    炎癥是許多慢性肝病發(fā)病機制的一個共同過程。肝臟炎癥不僅見于幾乎所有原因所致肝病，而且常常貫穿病程始終。炎癥反應(yīng)是多種肝病的共同通路。炎癥反應(yīng)是一個多因素、多細(xì)胞、多通路、多層次、進行性的復(fù)雜病理生理學(xué)反應(yīng)。目前認(rèn)為，炎癥反應(yīng)通路可概括為誘導(dǎo)物→感受細(xì)胞→炎癥介質(zhì)→靶組織四個步驟。

    炎癥小體是表達在肝臟實質(zhì)細(xì)胞及非實質(zhì)細(xì)胞中的一種大型多蛋白復(fù)合物，是對細(xì)胞內(nèi)危險信號的應(yīng)答。這些細(xì)胞在危險信號通路的**下，會產(chǎn)生半胱氨酸天冬氨酸酶（caspase）-1,并且分泌白細(xì)胞介素（IL）-1β和IL-18. 炎癥小體在脂肪肝，肝纖維化，肝臟炎癥，以及肝損傷中有非常重要作用。

    HBV無細(xì)胞毒性，無致病性。乙型肝炎發(fā)病機制是對HBV抗原的特異性免疫反應(yīng)所致的免疫病理。慢性乙型肝炎治療靶點應(yīng)該是兩者兼顧，即消滅敵人（清除病毒）和保護自己（減輕肝細(xì)胞損傷和肝組織炎癥反應(yīng)）。NAFLD治療方向是：聯(lián)合治療。在基礎(chǔ)治療的前提下，抗炎保肝藥物可應(yīng)用于NASH患者。

    四、他山之石--其他疾病的研究借鑒

    1. 急性胰腺炎（AP）：AP實質(zhì)是胰酶激活所導(dǎo)致的全身炎癥介質(zhì)反應(yīng)。以往許多指南均強調(diào)抑制、減少胰酶的產(chǎn)生（病因治療），來治療AP,忽視了對已經(jīng)分泌出來、在機體產(chǎn)生損害作用的胰酶及激活的炎癥反應(yīng)進行抑制和阻斷治療，而這恰恰是造成AP患者組織、器官結(jié)構(gòu)及功能損害的最主要的原因?，F(xiàn)在各國指南均將“抗炎”治療作為AP的治療原則。

    2. 炎癥性腸?。褐委煙o突破性進展。目前抗腫瘤壞死因子（TNF）-α抑制劑，作為最新研究成果推薦應(yīng)用于臨床。

    3. 支氣管哮喘、變應(yīng)性鼻炎（AR）：過去強調(diào)過敏原，一些患者過敏原很難找到?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)白三烯是哮喘重要的炎癥介質(zhì)，強效的致支氣管收縮和促炎因子也是哮喘、AR炎癥和癥狀反復(fù)發(fā)作的重要機制。白三烯受體拮抗劑已進入各國指南。

    4. 冠心病、缺血性卒中防止新理念：低密度脂蛋白（LDL）是動脈粥樣硬化元兇，治療靶點放在降低LDL上，但長期研究結(jié)果顯示，降低LDL的藥物降低心血管疾病風(fēng)險不明顯。目前，新的治療理念被提出，即以動脈粥樣硬化為靶點，抑制炎癥反應(yīng)（動脈粥樣硬化炎癥機制學(xué)說），穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊，以降低心血管疾病風(fēng)險。

    5. 腫瘤：抗腫瘤的靶點一直瞄向“癌基因及抑癌基因”,但是由于腫瘤基因突變和信號傳導(dǎo)通路的復(fù)雜性、表觀遺傳學(xué)的改變、異質(zhì)性等因素制約，目前的靶點治療策略受到挑戰(zhàn)，從2007年后分子靶向藥物進展緩慢，療效難有突破。目前，權(quán)威學(xué)者認(rèn)為，應(yīng)把策略調(diào)整為著眼于癌基因及抑癌基因作用下腫瘤細(xì)胞功能狀態(tài)的改變。湯釗猷院士對其診治、研究腫瘤40多年的實踐及反思，深感對癌癥的治療光消滅（手術(shù)、化療、放療等）是不夠的，提出全新的抗癌戰(zhàn)略--消滅與改造并舉，提出“對癌癥要消滅腫瘤，保存機體”.

    鑒于上述各方面原因和證據(jù)，筆者認(rèn)為，肝臟疾病治療的理念也應(yīng)該是：消滅敵人（清除病因）、保護自己（減輕肝細(xì)胞損傷和肝組織炎癥反應(yīng)）。