盡管某些雙重打擊淋巴瘤患者的結(jié)局比一度認為的要好，但該病仍是一種無標準治療方案的極具挑戰(zhàn)的惡性腫瘤。以下是Cohen博士在2015年血液和腫瘤大會上分享的一些看法。

    評估時面臨的挑戰(zhàn)

    Cohen博士認為，雙重打擊淋巴瘤患者的評估與確診比看上去更加困難，對于很多病例，醫(yī)生們都會反復討論是否是此病。近來，“雙表達”分類的確立使得鑒定該病更加復雜。

    雙重打擊淋巴瘤以MCY（骨髓細胞瘤致病基因）和BCL2（B細胞淋巴瘤2基因）同時發(fā)生基因重排為特征。對于“雙表達”患者，MYC 和 BCL2在免疫組化染色均為陽性。這兩類患者與未發(fā)生基因改變的患者相比，接受非霍奇金淋巴瘤的標準治療方法，如R-CHOP（利妥昔單抗，環(huán)磷酰胺，阿霉素，鹽酸鹽，硫酸長春新堿，強的松）方案預后較差。

    目前，MYC免疫組化染色的使用已經(jīng)減小了識別雙表達患者的困難。在2012年的一項研究中，33%的患者為MYC陽性，53%為BCL2陽性，18%為這2個基因的雙表達。雙表達患者的總生存期明顯優(yōu)于雙重打擊淋巴瘤患者，并且兩組的預后比沒有發(fā)生基因改變的患者更差。

    評估與診斷的挑戰(zhàn)性一部分在于雙重打擊淋巴瘤在WHO上沒有一個明確的淋巴瘤分類。一些患者歸為不能分類的B細胞淋巴瘤，或在形態(tài)學上可歸于彌漫性大B細胞淋巴瘤，但隨后熒光原位雜交顯示MYC+BCL2（或者BCL6）基因重排，符合雙重打擊淋巴瘤的標準。

    他補充到，即將公布的WHO再次分類應該闡明該病的分類。與此同時，對于有侵襲性非霍奇金淋巴瘤的患者，應該通過熒光原位雜交評估MYC 和 BCL2/6的基因表達情況，從而給予最佳治療方案。

    廣泛的治療方法

    Cohen博士說，目前，治療該病方法很多，但尚未形成標準療法。關鍵問題在于：最佳誘導療法是什么？干細胞移植是否增加了完全緩解率和長期生存率？Cohen博士說，有一點是明確的，那就是單獨使用R-CHOP方案并不是最佳方法，因為無法達到長期緩解。

    通常使用的更強化的治療方案包括：

    ◆劑量調(diào)整后的R-EPOCH（利妥昔單抗+依托泊苷/強的松/長春新堿/環(huán)磷酰胺/阿霉素）

    ◆R-hyperCVAD（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺/長春新堿/阿霉素/**與甲氨蝶呤/阿糖胞苷交替治療）

    ◆R-CODOX-M/IVAC（利妥昔單抗/環(huán)磷酰胺/長春新堿/阿霉素/甲氨蝶呤）（依托泊苷/阿糖胞苷/異環(huán)磷酰胺）

    Cohen博士說，對于治療雙重打擊和雙重表達的患者來說，劑量調(diào)整的R-EPOCH方案更加適合，并且在三種方案中僅有該方案進行了前瞻性評估。 依據(jù)的是國家癌癥研究所領導的一項研究。該研究評估了劑量調(diào)整的R-EPOCH方案，并且結(jié)果表明所有MYC陽性的非霍奇金淋巴瘤患者14個月時的無進展生存率為79%,而雙重打擊淋巴瘤患者為87%.

    對于新診斷的患者，疾病必須足夠穩(wěn)定從而可以等待熒光原位雜交的結(jié)果，所以病情嚴重的患者很有可能未被納入。然而，Cohen博士認為，雖然該研究表明了劑量調(diào)整的R-EPOCH方案是有效的?，F(xiàn)在雖然在隨訪的早期，但仍存在一些鼓舞人心的數(shù)據(jù)，看起來比最初的那些生存曲線要更好。

    同時，Cohen博士建議應評估患者是否存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，并考慮加以預防。如果在診斷時疑有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，應該改變其誘導療法。如果不存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的最初指征，應該給予預防，尤其是MYC陽性的患者。

    初始治療：完全緩解是關鍵

    俄亥俄州立大學的49名MYC陽性的彌漫性大B細胞瘤患者（其中29名患雙重打擊淋巴瘤）證實了目前治療方案的多樣性。這些患者中有17%接受了R-CHOP方案治療，28%接受了“伯基特樣淋巴瘤療法”,48%接受了R-EPOCH方案，以及7%接受了另一個方案；沒有患者接受移植治療。

    決定患者預后最重要的因素不是患者是否MYC陽性或者雙重打擊，而是患者能否達到完全緩解。Cohen 博士參與了該研究，他說，在4年隨訪時，達到完全緩解的患者保持存活，而未達到完全緩解的患者沒有一個存活下來。這就證明了一個事實——雖然有長期生存者，但大多數(shù)初始治療失敗的患者預后極差。他還說，要知道找出最適宜的治療方案是很重要的。

    誘導治療后進行移植

    鞏固治療和自體干細胞移植能否增加獲益尚未明確。MD Anderson研究人員回顧性評估了129名接受一系列方案治療的雙重打擊淋巴瘤患者，發(fā)現(xiàn)R-EPOCH組的2年無不良反應生存率最高（> 60%）。雖然這項非隨機研究的曲線在2年時分開，但達到完全緩解的患者預先接受移植治療并沒有改善無不良反應生存率和總生存率。“該結(jié)果至少表明了一線自體干細胞移植很少會帶來不利。

    來自不列顛哥倫比亞的一個小型研究中，19名患者接受干細胞移植之后，接受了R-CODOX-M/IVAC方案的治療。積極性治療產(chǎn)生了60%的2年無進展生存率和82%的總生存率。Cohen博士說，該研究結(jié)果提示該方法是另一種治療雙重打擊淋巴瘤的合理方案。

    一項納入311例患者的較大規(guī)模、多中心回顧性研究，進一步評估了誘導治療和移植?；颊呓邮芰薘-CHOP方案（32%），R-hyperCVAD （21%）， R-EPOCH （21%）， R-CODOX-M/IVAC （14%）和其它方案（13%），并且17%的患者在最初達到完全緩解時接受了自體干細胞移植。與R-CHOP方案相比，強化治療明顯改善了無進展生存率（4年無進展生存率：大約為50%;P =0 .001）。R-hyper CVAD方案無進展生存率最高（4年無進展生存率：大約為60%;P =0 .0016）。對研究中識別的風險因素進行調(diào)整之后，強化治療明顯改善了總生存率。

    雖然干細胞移植未能明顯改善生存率（P = 0.140），但曲線確實分離。他強調(diào)，盡管只有少數(shù)適宜移植的患者獲益，但移植治療可能確實有很多好處。目前尚未確定移植的作用，因此，應該根據(jù)具體患者考慮其利弊。

    支持移植的理由：通常，首次完全緩解時進行移植，風險性低。根據(jù)其它研究的推斷表明，高風險患者可能獲益，并且初始治療后復發(fā)的患者預后較差（所以預防復發(fā)非常重要）。

    反對移植的理由：缺乏前瞻性研究。另外，初始治療后達到完全緩解后的患者可能會繼續(xù)保持，并且不再需要進行移植治療。

    Cohen博士說，初始治療后的患者是否仍需要移植的問題尚未明確。他認為，存在IPI（國際預后指標）風險因素的雙重打擊淋巴瘤患者可接受移植治療。而對于其他非高風險患者，接受初始治療并達到完全緩解時，是否給予移植治療可能有待觀察。

    Cohen博士說，更清楚的是，雙重打擊淋巴瘤患者接受適當?shù)膹娀委煹念A后”并不像我們最初認為的那樣糟糕，“ ”約40%（診斷后6個月）的 曲線變得平緩，并且一些患者可能治愈。我希望，將來會有更佳的治療方案使治療該病更上一層樓。“