眾所周知，小細(xì)胞肺癌以惡性程度高，容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移著稱(chēng)，臨床上確診的患者大都為廣泛期，也就相當(dāng)于是晚期。在最近幾年，小細(xì)胞肺癌的治療也有了一些新的進(jìn)展，比如最近熱門(mén)的四藥聯(lián)合模式（依托泊苷+卡鉑+貝莫蘇拜單抗+安羅替尼）獲批用于廣泛期小細(xì)胞肺癌的一線治療，塔拉妥單抗被FDA批準(zhǔn)用于廣泛期小細(xì)胞肺癌的二線治療等。這些新的治療模式或新藥的獲批毫無(wú)疑問(wèn)給小細(xì)胞肺癌的患者帶來(lái)了更多的治療選擇。由于更新較快，臨床應(yīng)用范圍有限?；诖耍谙挛闹?，我們將結(jié)合最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以及自身的臨床經(jīng)驗(yàn)對(duì)廣泛期小細(xì)胞肺癌的治療進(jìn)行分析，希望能夠?qū)Υ蠹姨峁┮欢ǖ膸椭?/span>

一線治療的選擇

PD-1/L1聯(lián)合EP方案已經(jīng)成為了廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療的選擇，代表性的依據(jù)就是來(lái)自于CASPIN（度伐利尤單抗） ,IMpower133（阿替利珠單抗）,ASTRUM005（斯魯利單抗）以及CAPSTONE-1（阿得貝利單抗）這4大代表性的臨床研究[1]。除此以外，特瑞普利單抗（基于EXTENTORCH研究[2] )以及替雷利珠單抗（基于RATIONAL-312研究[3] )在廣泛期小細(xì)胞肺癌的適應(yīng)癥也分別于2024.6.4，2024.6.25獲批，這些臨床研究的數(shù)據(jù)在進(jìn)一步鞏固了免疫治療聯(lián)合化療在廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療地位的同時(shí)，也給臨床帶來(lái)了同類(lèi)型的藥物如何進(jìn)行選擇的問(wèn)題。

盡管免疫聯(lián)合化療已經(jīng)成為了廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療的主要模式，但是在此基礎(chǔ)上聯(lián)合安羅替尼（一種針對(duì)VEGF的小分子抑制劑）的橫空出世即所謂的四藥聯(lián)合還是打破了三藥聯(lián)合的格局，從某種程度上也可以理解為對(duì)原有治療模式的添磚加瓦。四藥聯(lián)合（也即ETER701研究[4]）的數(shù)據(jù)顯示，相比于EP方案而言，四藥聯(lián)合顯著提高了一般人群的療效比如PFS（6.9m vs 4.2m），OS（19.3 vs 11.9m），而且其總體毒副反應(yīng)大都可耐受。但是，臨床在應(yīng)用的時(shí)候，還是要注重治療人群的選擇，畢竟并不是所有的患者都適合四藥聯(lián)合，任何治療模式都有其優(yōu)劣勢(shì)。

對(duì)于四藥聯(lián)合而言，臨床應(yīng)用時(shí)還是要注意一些細(xì)節(jié)，比如患者的體能評(píng)分狀況良好；要避開(kāi)相對(duì)禁忌人群，比如活動(dòng)性咯血，腫瘤侵犯大血管，氣管等。另外，除了一般人群以外，四藥聯(lián)合尤其適用于特殊人群，比如肝轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移等，腫瘤負(fù)荷比較大需要快速緩解癥狀的人群（畢竟四藥聯(lián)合相比于單純化療而言還是帶來(lái)了約15%左右的療效改善,有效率 81.3% vs 66.8%）。

最后，多個(gè)藥物進(jìn)行聯(lián)合時(shí)還必須重視毒副反應(yīng)的處理，尤其是毒副反應(yīng)的鑒別，畢竟不同的毒副反應(yīng)處理原則就不一樣，這一點(diǎn)尤其應(yīng)該引起臨床的重視。

二線治療的選擇

盡管小細(xì)胞肺癌一線治療的有效率高達(dá)60-70%，但其療效難以持久，一般在半年左右就會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，這時(shí)候要考慮更換方案，也就是所謂的二線治療。

按照目前已有的指南與共識(shí)來(lái)看，小細(xì)胞肺癌的二線治療分為新藥與傳統(tǒng)意義上的化療藥，新藥也就是魯比卡?。?/span>lurbinectedin，是一種烷基化藥物，可結(jié)合DNA小溝中的鳥(niǎo)嘌呤殘基，形成加合物，并導(dǎo)致DNA螺旋向大溝彎曲）與塔拉妥單抗（Tarlatamab，一款創(chuàng)新型雙特異性抗體藥物，主要靶向δ樣配體3（DLL3）和CD3），傳統(tǒng)上的化療則是紫杉醇，伊利替康，CAV方案(環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿)等。

不可否認(rèn)，相比于傳統(tǒng)化療來(lái)看，新藥的出現(xiàn)還是帶來(lái)了一定的療效改善。但是，由于新藥的價(jià)格昂貴，還沒(méi)有進(jìn)入醫(yī)保而且有些藥物比如塔拉妥單抗目前還未在國(guó)內(nèi)獲批，所以臨床上在新藥的使用上還必須考慮治療的性?xún)r(jià)比以及藥物的可及性等問(wèn)題。

盡管新藥對(duì)很多患者而言似乎可望而不可及，但是結(jié)合目前已經(jīng)發(fā)表的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，將在小細(xì)胞肺癌中常用的幾類(lèi)藥物比如化療，抗腫瘤血管形成治療，免疫治療等進(jìn)行合理的排兵布陣，比如將PD-1/L1與抗腫瘤血管藥物安羅替尼、阿帕替尼等進(jìn)行組合 ，還是能夠?yàn)橐徊糠只颊叩寞熜?lái)改善，而且還不會(huì)出現(xiàn)毒副反應(yīng)不可控，費(fèi)用昂貴等情況，至于具體治療模式的制定，可能更多的是要考驗(yàn)臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)與水平了。

三線治療的選擇

二線治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展之后，治療也就進(jìn)入了所謂的三線模式。在三線治療上，可供選擇的藥物或者方案很少?；?/span>ALTER1202的研究[5]結(jié)果，2019年NMPA批準(zhǔn)了安羅替尼用于廣泛期小細(xì)胞肺癌三線治療的適應(yīng)癥，這也是目前國(guó)內(nèi)外唯一獲批的用于廣泛期小細(xì)胞肺癌的抗腫瘤血管形成小分子抑制劑，除了針對(duì)一般人群以外，從亞組分析來(lái)看，安羅替尼能夠改善既往接受胸部放療患者、存在胸膜轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移等患者的生存獲益。結(jié)合最近剛獲批的四藥聯(lián)合用于一線治療的證據(jù)，安羅替尼也幾乎實(shí)現(xiàn)了在廣泛期小細(xì)胞肺癌治療中的全線貫通，可以聯(lián)合應(yīng)用也可以單用，可以一線使用，也可以后線使用。對(duì)于后線使用，尤其適用于一部分體能狀況差，無(wú)法耐受化療或者拒絕化療的小細(xì)胞肺癌患者。

結(jié)語(yǔ)

綜上所述，小細(xì)胞肺癌的治療雖然總體上看似平淡無(wú)奇，波瀾不驚，但是還是在不擇不饒的向前進(jìn)步。雖然目前存在的問(wèn)題還有很多，而且新藥在一定程度上帶來(lái)療效改善的同時(shí)也會(huì)帶來(lái)新的問(wèn)題，比如雙抗特有毒副反應(yīng)的處理（CRS 也即細(xì)胞因子釋放綜合癥,ICANS也即免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合癥等），目前已有治療模式的優(yōu)選等。但是我們還是可以清晰的看到在腫瘤治療模式總體向前推進(jìn)以及個(gè)體化治療模式的加持下，小細(xì)胞肺癌的現(xiàn)狀還是非常有希望在不久的將來(lái)出現(xiàn)大的改變，從而為更多的患者帶來(lái)生存獲益。

參考文獻(xiàn)

1. Trigo J, Subbiah V, Besse B, Moreno V, López R, Sala MA, et al. Lurbinectedin as second-line treatment for patients with small-cell lung cancer: a single-arm, open-label, phase 2 basket trial. The Lancet Oncology. 2020;21(5):645-54.

2. Khurshid H, Ismaila N, Bian J, Dabney R, Das M, Ellis P, et al. Systemic Therapy for Small-Cell Lung Cancer: ASCO-Ontario Health (Cancer Care Ontario) Guideline. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2023;41(35):5448-72.

3. Cheng Y, Chen J, Zhang W, Xie C, Hu Q, Zhou N, et al. Benmelstobart, anlotinib and chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer: a randomized phase 3 trial. Nature medicine. 2024.

4. Sen T, Takahashi N, Chakraborty S, Takebe N, Nassar AH, Karim NA, et al. Emerging advances in defining the molecular and therapeutic landscape of small-cell lung cancer. Nature reviews Clinical oncology. 2024;21(8):610-27.

5. Ahn MJ, Cho BC, Felip E, Korantzis I, Ohashi K, Majem M, et al. Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer. The New England journal of medicine. 2023;389(22):2063-75.