他莫昔芬是一種非類固醇抗雌激素藥物，被廣泛用于乳腺癌的輔助治療。美國(guó)FDA推薦的他莫昔芬的適應(yīng)癥為：

    ●乳腺癌輔助治療；

    ●轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療；

    ●具有乳腺癌高危因素的婦女預(yù)防性應(yīng)用以降低乳腺癌的發(fā)病率。

    因?yàn)閶D產(chǎn)科醫(yī)師經(jīng)常治療患乳腺癌和有乳腺癌高危因素的婦女，在診療過(guò)程中她們可能會(huì)被咨詢到關(guān)于使用他莫昔芬婦女合適的隨診建議。該委員會(huì)的意見(jiàn)為總結(jié)風(fēng)險(xiǎn)并推薦治療方案來(lái)預(yù)防和發(fā)現(xiàn)使用他莫昔芬患者子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。

    他莫昔芬是一類選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑。雖然他莫昔芬的治療效果來(lái)源于它的抗雌激素特性，但它還有微弱的雌激素樣活性。在標(biāo)準(zhǔn)劑量時(shí)，他莫昔芬可能和子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜不典型增生、息肉形成、浸潤(rùn)性癌及子宮肉瘤相關(guān)。

    多數(shù)研究顯示服用他莫昔芬的婦女發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)是年齡匹配人群的2-3倍。服用他莫昔芬婦女發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)是劑量和時(shí)間依賴性。每日服用他莫昔芬20 mg的婦女發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的期別、腫瘤級(jí)別、組織學(xué)類型以及腫瘤的生物學(xué)特性與普通人群發(fā)生的子宮內(nèi)膜癌無(wú)差異。然而許多報(bào)道顯示每天40mg高劑量的他莫昔芬更容易發(fā)生生物學(xué)行為更惡性的腫瘤。

    National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project研究顯示每日應(yīng)用他莫昔芬20 mg的女性子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率為1.6/1000人年，而安慰劑組的發(fā)生率為0.2/1000人年。服用他莫昔芬的乳腺癌患者與服用安慰劑組的乳腺癌患者相比5年的無(wú)病生存率提高了38%,可見(jiàn)服用他莫昔芬的乳腺癌患者獲得的生存改善超過(guò)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。連續(xù)服用他莫昔芬10年以上可以降低乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。

    子宮肉瘤是少見(jiàn)的子宮惡性腫瘤。NSABP項(xiàng)目中所有乳腺癌研究的回顧分析發(fā)現(xiàn)，在服用他莫昔芬組患者中子宮肉瘤的發(fā)病率為17/100,000人年，而安慰劑組中沒(méi)有子宮肉瘤發(fā)生。同樣，在一項(xiàng)關(guān)于具有乳腺癌高危因素婦女服用他莫昔芬預(yù)防乳腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)子宮肉瘤的發(fā)病率也為17/100,000人年，安慰劑組也未發(fā)生子宮肉瘤。而普通人群子宮肉瘤的發(fā)病率為1-2/100,000人年。但因?yàn)樽訉m肉瘤的發(fā)病率低，很難解釋NSABP的數(shù)據(jù)。

    對(duì)于絕經(jīng)前和絕經(jīng)后的婦女，他莫昔芬引起子宮內(nèi)膜惡性腫瘤以及其他病理狀況的能力似乎是不同的。一項(xiàng)NSABP乳腺癌高危婦女預(yù)防試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在小于等于49歲的婦女中，使用他莫昔芬組婦女與安慰劑組婦女相比子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；而在超過(guò)49歲的婦女中，使用他莫昔芬組發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的RR值為4.01（95%CI 1.7-10.9）。另一項(xiàng)關(guān)于乳腺癌婦女使用他莫昔芬的研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)前患者使用與不使用者相比兩組在超聲檢查子宮內(nèi)膜厚度、子宮體積大小、組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)上均無(wú)差異；而絕經(jīng)后的患者使用他莫昔芬組有更多的異常發(fā)現(xiàn)。

    有幾種方法用來(lái)在無(wú)癥狀的他莫昔芬使用者中進(jìn)行異常子宮內(nèi)膜增生或子宮內(nèi)膜的篩查。超聲測(cè)量子宮內(nèi)膜的厚度和異常病理學(xué)發(fā)現(xiàn)之間的相關(guān)性差，因?yàn)樗舴視?huì)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜上皮下的間質(zhì)增生。在無(wú)癥狀的他莫昔芬使用者中應(yīng)用常規(guī)的篩查方法如經(jīng)**超聲、子宮內(nèi)膜活檢或兩者結(jié)合并沒(méi)有證明有效。在絕經(jīng)后他莫昔芬使用者中結(jié)合超聲造影可以提高超聲檢查的準(zhǔn)確性。

    其他數(shù)據(jù)顯示絕經(jīng)后乳腺癌患者使用他莫昔芬后發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的低危人群和高危人群可以在進(jìn)行初始治療之前區(qū)分出來(lái)。在一項(xiàng)納入510例絕經(jīng)后新發(fā)乳腺癌患者的研究中，服用他莫昔芬之前篩查發(fā)現(xiàn)共有85例患者有良**肉。所有的息肉均被切除，其中有2例為不典型增生，隨后行全子宮切除術(shù)。此后患者每天服用他莫昔芬20 mg,持續(xù)時(shí)間超過(guò)5年。在初始治療有子宮內(nèi)膜病變組，子宮內(nèi)膜不典型增生的發(fā)生率為11.7%,而在無(wú)病變組發(fā)生率僅為0.7%（P<0.0001）。此外，絕經(jīng)組與未絕經(jīng)組患者子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均增加。

    雖然同時(shí)使用孕激素可以降低單純使用雌激素的女性發(fā)生子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)，但是孕激素對(duì)乳腺癌以及使用他莫昔芬后子宮內(nèi)膜的影響還不明確。因此，不主張低風(fēng)險(xiǎn)的婦女應(yīng)用孕激素。

    基于這些數(shù)據(jù)，委員會(huì)的推薦如下：

    ●根據(jù)研究表明的額為益處，他莫昔芬的使用可以延長(zhǎng)到10年。

    ●使用他莫昔芬的婦女應(yīng)該被告知有發(fā)生子宮內(nèi)膜增生、不典型增生、子宮內(nèi)膜癌和子宮肉瘤的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)該鼓勵(lì)患者及時(shí)報(bào)告任何異常的**癥狀，包括血性分泌物、點(diǎn)滴樣出血或白帶。

    ● 任何異常的**出血、**血性分泌物、點(diǎn)滴樣出血或白帶都應(yīng)該進(jìn)行檢查。

    ●服用他莫昔芬的絕經(jīng)后的婦女應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌的癥狀。

    ●接受他莫昔芬治療的絕經(jīng)前婦女不增加子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)，不需要超過(guò)常規(guī)婦科檢查以外的額外監(jiān)測(cè)。

    ●除非患者已經(jīng)被確定為子宮內(nèi)膜癌的高危人群，沒(méi)有證據(jù)證實(shí)對(duì)使用他莫昔芬婦女進(jìn)行常規(guī)子宮內(nèi)膜癌監(jiān)測(cè)是有效的。這種監(jiān)測(cè)可能會(huì)導(dǎo)致更多侵入性、高昂的診斷檢查，因此不推薦。

    ●新的證據(jù)表明在使用他莫昔芬治療的絕經(jīng)后婦女根據(jù)治療前是否有良性子宮內(nèi)膜息肉可以將患者分為低危組和高危組。因此，對(duì)絕經(jīng)后使用他莫昔芬的婦女在開(kāi)始治療之前可以用經(jīng)**超聲、超聲造影或?qū)m腔鏡檢查來(lái)進(jìn)行治療前篩查。

    ●如果發(fā)生子宮內(nèi)膜不典型增生需要適當(dāng)?shù)膵D科處理，是否繼續(xù)應(yīng)用他莫昔芬需要重新評(píng)估。如果建議繼續(xù)使用他莫昔芬并且患者可以接受風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)合并子宮內(nèi)膜不典型增生的婦女可以考慮進(jìn)行子宮切除。子宮切除術(shù)后應(yīng)該與負(fù)責(zé)婦女乳腺保健的醫(yī)生咨詢他莫昔芬繼續(xù)使用的事宜。

    文獻(xiàn)來(lái)源：Committee opinion no. 601: ** and uterine cancer. Obstet Gynecol. 2014;123（6）：1394-7.