來自Norris Cotton癌癥中心的研究人員報告稱，發(fā)現(xiàn)了區(qū)別血液干細(xì)胞和血癌的一條新機(jī)制，他們的研究結(jié)果發(fā)表在《Cell Reports》雜志上。

    Norris Cotton癌癥中心癌癥機(jī)制項目聯(lián)合主任、Geisel醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)副教授Patricia Ernst說：“化療往往會造成機(jī)體正常血液干細(xì)胞損傷，這些研究結(jié)果是朝著這一目標(biāo)—不損傷這些細(xì)胞的情況下殺死白血病細(xì)胞取得的一次重大進(jìn)展。”

    該研究將焦點放在了MLL1基因調(diào)控的一條信號通路上。組蛋白修飾是生物表觀遺傳中重要的調(diào)控機(jī)制之一，由組蛋白轉(zhuǎn)移酶參與的組蛋白甲基化不僅對于造血干細(xì)胞的自我更新和維持起關(guān)鍵作用，并且可調(diào)節(jié)眾多與白血病發(fā)生和發(fā)展有關(guān)的蛋白表達(dá)及活性。

    MLL基因是trxG家族的重要成員。超過70%的兒童白血病可見MLL基因重排，成人急性髓系白血病（AML）患者約10%可見MLL基因重排。MLL的C端有SET結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域具有H3K4甲基轉(zhuǎn)移酶活性。

    當(dāng)MLL1基因受損時，它可以引起白血病，這種血癌常常發(fā)生于極年輕的患者身上。研究人員發(fā)現(xiàn)正常版本的MLL1基因控制了許多其他的基因，以這種方式維持了血細(xì)胞生成。

    “當(dāng)這一基因受損或斷裂時，這種控制會發(fā)生混亂，導(dǎo)致正常血液細(xì)胞變?yōu)榘籽〖?xì)胞，”Ernst說。

    在這篇新文章中研究人員發(fā)現(xiàn)， MLL1的甲基轉(zhuǎn)移酶活性并非是造血干細(xì)胞維持和MLL-AF9 融合癌基因驅(qū)動的白血病形成的必要條件，而是與其伙伴基因MOF有關(guān)，MOF將小的“乙?；?rdquo;化學(xué)修飾添加到了MLL1控制的基因附近。這一乙?；揎棾洚?dāng)了開啟基因的一個開關(guān)。當(dāng)這一功能遭到破壞時，MLL1無法維持正常的血液干細(xì)胞。

    研究人員還發(fā)現(xiàn)一種因控制長壽而廣為人知的基因Sirtuin1，對抗了MLL1將一些重要干細(xì)胞基因上的“乙酰基”修飾維持在適當(dāng)量。相比之下，與MLL1相關(guān)的血癌失去了這種MOF-Sirtuin平衡，將不同的化學(xué)修飾放置在了導(dǎo)致白血病的一些基因上。

    “研究結(jié)果表明，在某些白血病中聯(lián)合Sirtuin1阻斷藥物和MLL1阻斷藥物既可以保護(hù)生成正常血液的干細(xì)胞，同時也可以殺死白血病細(xì)胞，”Ernst說。