淋巴瘤是最常見的血液學(xué)惡性腫瘤，2013年，美國大約出現(xiàn)了79000名新病例。盡管患者的預(yù)后得到改善，但是復(fù)發(fā)仍然是常規(guī)細胞毒性療法的常見問題。最近，很多引發(fā)細胞性活動比如細胞凋亡，血管生成和細胞運動的基因和分子機制被更加清晰的描述出來。這些新的發(fā)現(xiàn)和高通量篩查技術(shù)的到來導(dǎo)致了很多靶向特定突變和/或解除對轉(zhuǎn)錄控制影響的化合物的發(fā)現(xiàn)。在本文中，研究者對引發(fā)淋巴瘤細胞進程并代表了潛在治療靶點的基因和分子活動進行概述，并對其簡潔的論述選擇生物標(biāo)記的預(yù)后意義。醫(yī)脈通對其進行編譯，希望對讀者有所幫助。（文獻參考）【B細胞受體信號復(fù)合物】

    B細胞受體（BCR）功能單元是由抗原特異性免疫球蛋白偶聯(lián)于異二聚體組成，該異二聚體由CD79A和CD79B亞基組成，它們通過與抗原的接觸，招募下游激酶和其他共**分子，促進免疫應(yīng)答。Src 家族激酶（SFK）、脾酪氨酸激酶（SYK）、布魯斯酪氨酸激酶（BTK）和PI3K 是BCR的主要下游激酶，通過激活這些激酶，最終導(dǎo)致 NF-κB、MAPK、活化T細胞核因子（NFAT）和RAS通路的活化。在許多淋巴瘤中都發(fā)現(xiàn)了BCR的信號失控，臨床前研究發(fā)現(xiàn)，抑制該信號，可抑制淋巴瘤細胞增殖、導(dǎo)致其凋亡。這樣的研究結(jié)果，促使研究者設(shè)計了針對BCR下游激酶的小分子抑制劑。許多抑制劑已經(jīng)進入臨床試驗階段，本綜述僅討論其中幾個。詳細了解各種激酶對各類淋巴瘤的作用，對設(shè)計合理的治療方案至關(guān)重要。因此，我們推薦參閱Young等人的綜述【文獻參考】。

    在臨床前實驗中，**BCR導(dǎo)致促生存信號AKT的依賴SYK式活化。在NHL鼠模型中發(fā)現(xiàn)，抑制SYK導(dǎo)致細胞凋亡，并且會干擾BCR介導(dǎo)的生存通路，這項研究認為SYK為一個潛在的作用靶點。Fostamatinib是第一代口服的SYK抑制劑，有望應(yīng)用于淋巴漿細胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥和彌漫大B細胞淋巴瘤治療。

    在對B細胞非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病的I/II期臨床試驗中，200mg的Fostamatinib可使彌漫大B細胞淋巴瘤治療非霍奇金淋巴瘤的完全緩解率達到20%,套細胞淋巴瘤的完全緩解率達到11%,濾泡細胞淋巴瘤的完全緩解率達到10%,慢性淋巴細胞白血病的緩解率達到55%.布魯斯酪氨酸激酶不僅對B細胞淋巴瘤有效，對T細胞淋巴瘤同樣有抑制作用。

    Ibrutinib （PCI-32765）是批準(zhǔn)用于套細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病的治療藥物，在其單用治療r/rB-細胞非霍奇金淋巴瘤的一期臨床試驗中，研究者使用了兩種不同的劑量方案。第一個方案是用藥28天，休息一周，而第二個方案是持續(xù)用藥。其中50個可評估患者的總體緩解率為60%,其中16%達到完全緩解，中位無進展生存期是13.6個月，包括最高劑量為12.5mg/kg的治療方案在內(nèi)，兩種用藥方案的副作用都是患者可以接受的。由于該通路也與其他淋巴瘤的發(fā)病相關(guān)，所以該藥對其他非霍奇金淋巴瘤的療效也在臨床試驗中。

    在一項最終導(dǎo)致ibrutinib被批準(zhǔn)用于 r/r套細胞淋巴瘤的臨床試驗中，該藥的用量為560mg/天，患者的總體緩解率達68%,在中位為18個月的隨訪期內(nèi)，完全緩解率達21%. 中位無病生存期為 13.9個月，而中位總生存期在觀察結(jié)束時尚未達到，預(yù)計為18個月。相似的研究表明，該藥可使71%的r/r 慢性淋巴細胞白血病患者的總體緩解率達到 71%.這項研究中，預(yù)計無進展生存率和總體生存率分別達到75%和83%.

    這項研究加速了批準(zhǔn)其用于至少一種以上一線療法失敗的慢性淋巴細胞白血病的治療。Ibrutinib單一療法治療 r/r彌漫大B細胞淋巴瘤患者，完全或部分緩解率可達22%,但GCB型比較，**型緩解率更高?？傮w而言，該藥的耐受性好，副作用非常小?？傊?，這些臨床研究表明，Ibrutinib治療B細胞惡性腫瘤有很好的前途，其靶向淋巴瘤異?；罨返某晒褪呛芎玫睦C。

    【蛋白激酶C抑制劑】

    如上所述，蛋白激酶C是B細胞受體信號通路的下游蛋白。這些蛋白通過活化 NF-κB通路，使得惡性淋巴細胞獲得生存優(yōu)勢。免疫組織化學(xué)和基因檢測分別發(fā)現(xiàn)，PKC-β高表達的彌漫大B細胞淋巴瘤患者，即使是應(yīng)用化學(xué)免疫療法，其生存率仍很低。因此，研究者研發(fā)出enzastaurin和sotrastaurin等PKC抑制劑，這些藥物正在進行臨床試驗。Enzastaurin能夠抑制淋巴瘤細胞的增殖和生長，并能降低血管新生。在對r/r 型套細胞淋巴瘤的II期研究中發(fā)現(xiàn)，enzastaurin可以使27%患者的無進展生存大于6個月。

    在另外一個 II期研究中，給予經(jīng)病理確診為1或2級的III/IV期淋巴瘤患者為期小于等于三年的enzastaurin治療，每天劑量500 mg,直至疾病進展。在進行治療的58名患者中，25.9% 的患者部分緩解，3.4%的患者完全緩解。相關(guān)分析表明， PKC-β2低表達與緩解率和無進展生存相關(guān)，因此，認為PKC-β2可以作為預(yù)測患者對 enzastaurin反應(yīng)的生物學(xué)標(biāo)志。

    盡管如此，在III期臨床中，對于已經(jīng)R-CHOP方案治療獲得完全緩解的高危組彌漫大B細胞淋巴瘤，給予enzastaurin作為維持療法，卻不能給患者帶來任何好處，其治療效果與安慰劑無異。Enzastaurin維持療法不能改善患者的無疾病生存、無事件生存和總體生存。因此，仍需進行更多的研究，以確定該藥在淋巴瘤的最佳使用時機。

    【結(jié)論】

    淋巴瘤是一組受不同的細胞周期調(diào)節(jié)蛋白、表觀遺傳學(xué)修飾和異常的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路控制的異質(zhì)性疾病。隨著對淋巴瘤病理機制認識的深入，導(dǎo)致淋巴瘤發(fā)病、決定淋巴瘤預(yù)后和成為其治療靶點的遺傳學(xué)和分子生物學(xué)異常逐漸被發(fā)現(xiàn)。這些發(fā)現(xiàn)使得藥物的發(fā)展，從細胞毒藥物重新定位為生物學(xué)制劑，許多這樣的制劑已經(jīng)進入臨床試驗階段，并有望重新定義腫瘤的治療模式（圖3）。   

    那些直接或間接以細胞周期調(diào)節(jié)蛋白為靶點的藥物，已經(jīng)顯示出顯著的抗增殖活性；而信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑則能夠抑制異常增生的血管，并誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，并且其抑制效果具有腫瘤特異性，對正常細胞無殺傷作用。以B細胞受體信號通路為靶向的藥物，促成研究者從分子生物學(xué)角度重新定義淋巴瘤的分類，并給患者提供更多的治療機會。表觀遺傳學(xué)修飾和免疫調(diào)制藥物，代表了完全不同的腫瘤治療策略，這些化合物具有利用和恢復(fù)機體本身具有的控制腫瘤細胞的能力?？傊?，這些藥物的研制代表了腫瘤治療區(qū)域的變遷。

    【展望】

    越來越多的促進腫瘤生存和化療耐藥遺傳學(xué)和分子生物學(xué)事件逐漸被研究者發(fā)現(xiàn)，這些改變往往導(dǎo)致包括淋巴瘤在內(nèi)的惡性腫瘤的預(yù)后不良。以這些異常為靶點的新型制劑，有可能改變腫瘤的命運。盡管我們對淋巴瘤的了解逐漸深入，但遠遠未達到真正掌握。雖然很多藥物單一用藥已經(jīng)顯示出有效性，但其全部的潛能尚有待開發(fā)。采取以機體冗余的信號通路和反饋環(huán)為靶點的藥物，與現(xiàn)有的藥物聯(lián)合應(yīng)用，將有助于全面利用這些生物學(xué)制劑。

    盡管目前的研究已經(jīng)取得了很大的進展，但鑒定出決定不同療法預(yù)后的標(biāo)志仍是我們需要關(guān)注的關(guān)鍵問題。發(fā)現(xiàn)決定預(yù)后的生物許標(biāo)志，有助于更好的了解疾病的生物學(xué)過程、腫瘤的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及耐藥機制。在這個經(jīng)濟緊縮的年代，日益增多的醫(yī)療支出，對在臨床工作中發(fā)現(xiàn)決定預(yù)后的標(biāo)志提出了挑戰(zhàn)。

    編譯自：Genetic and molecular targets in lymphoma: implications for prognosis and treatment. Future Oncol. 2015. 2