淋巴瘤是最常見(jiàn)的血液學(xué)惡性腫瘤，2013年，美國(guó)大約出現(xiàn)了79000名新病例。盡管患者的預(yù)后得到改善，但是復(fù)發(fā)仍然是常規(guī)細(xì)胞毒性療法的常見(jiàn)問(wèn)題。最近，很多引發(fā)細(xì)胞性活動(dòng)比如細(xì)胞凋亡，血管生成和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的基因和分子機(jī)制被更加清晰的描述出來(lái)。這些新的發(fā)現(xiàn)和高通量篩查技術(shù)的到來(lái)導(dǎo)致了很多靶向特定突變和/或解除對(duì)轉(zhuǎn)錄控制影響的化合物的發(fā)現(xiàn)。在本文中，研究者對(duì)引發(fā)淋巴瘤細(xì)胞進(jìn)程并代表了潛在治療靶點(diǎn)的基因和分子活動(dòng)進(jìn)行概述，并對(duì)其簡(jiǎn)潔的論述選擇生物標(biāo)記的預(yù)后意義。醫(yī)脈通對(duì)其進(jìn)行編譯，希望對(duì)讀者有所幫助。（文獻(xiàn)參考）【以信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為靶點(diǎn)】

    信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是細(xì)胞外信號(hào)活化細(xì)胞結(jié)合受體進(jìn)而引起細(xì)胞內(nèi)生理學(xué)反應(yīng)的過(guò)程（圖2）。淋巴細(xì)胞在正常環(huán)境下的生長(zhǎng)通過(guò)級(jí)聯(lián)活化受體和細(xì)胞內(nèi)控制轉(zhuǎn)錄機(jī)制的下游激酶嚴(yán)格調(diào)控，如果級(jí)聯(lián)發(fā)生異常會(huì)引發(fā)淋巴瘤。

    圖 2

    【NF-κB 通路】

    NF-κB家族調(diào)控介導(dǎo)細(xì)胞增殖蛋白質(zhì)和存活于淋巴細(xì)胞中蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄。組成性激活NF-κB通路可以通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡和生成抗化療法細(xì)胞克隆增加惡性細(xì)胞的生存率。一些B細(xì)胞和T細(xì)胞淋巴瘤中可出現(xiàn)NF-κB高表達(dá)。不同的藥物，包括來(lái)那度胺，姜黃素和蛋白酶體抑制劑比如硼替佐米，在體內(nèi)和體外具有靶向NF-κB的活性。之前來(lái)那度胺已經(jīng)討論過(guò)，這一部分主要討論蛋白酶體抑制劑治療淋巴瘤的進(jìn)展。

    在正常情況下，NF-κB蛋白綁定Ikβα，通過(guò)蛋白酶復(fù)合體使其免于降解。在淋巴瘤中，由于泛素-蛋白酶體降解使IKβα分解，存在NF-κB通路的組成型活化。Ikβα分解導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)的游離NF-κB釋放，進(jìn)入細(xì)胞核，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡基因的增殖。

    硼替佐米是一種泛素-蛋白酶體抑制劑，其作用機(jī)制為通過(guò)蛋白酶復(fù)合體抑制Ikβα降解和維持NF-κB 綁定Ikβα，從而防止細(xì)胞凋亡蛋白的轉(zhuǎn)錄。基于這一基本原理，硼替佐米用于治療r/r B細(xì)胞淋巴瘤，而且顯示出良好的活性，尤其是MCL患者群。硼替佐米治療r/r MCL患者卓越的單藥活性經(jīng)隨后的研究證實(shí)（ORR 33%;中位TTP6.2個(gè)月），并導(dǎo)致了FDA對(duì)這一適應(yīng)癥的批準(zhǔn)。其它研究探索了細(xì)胞毒素或其它生物藥物聯(lián)合硼替佐米治療惰性和侵襲性淋巴瘤的療效，這種聯(lián)合療法對(duì)淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤/巨球蛋白血癥（LPL/WM）和T細(xì)胞NHL療效尤其顯著。很多其它正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)也在探索蛋白酶體抑制劑和化療藥物的最佳組合。

    【PI3K/AKT/mTOR通路】

    PI3K/AKT/mTOR與其它信號(hào)通路（PTEN和Ras）一起控制血管生成，細(xì)胞凋亡和新陳代謝，是細(xì)胞生存的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器。PI3K/AKT/mTOR的活化可導(dǎo)致疾病預(yù)后差和常規(guī)化學(xué)療法耐藥。因此，靶向這一信號(hào)通路的藥物通常被癌細(xì)胞破壞而促進(jìn)擴(kuò)散，是高度可取的新型治療藥物。

    【PI3K抑制劑】

    PI3K是一組使細(xì)胞內(nèi)糖攝取相關(guān)激酶磷酸化和活化的酶，從而影響細(xì)胞活性。根據(jù)酶的結(jié)構(gòu)（催化亞基，調(diào)節(jié)亞基和脂質(zhì)基質(zhì)），至少有三種（I, II和III）PI3K與細(xì)胞周期調(diào)控相關(guān)。I 類(lèi)PI3K根據(jù)調(diào)控和催化細(xì)分為4種亞型（α， β， γ和δ）。

    在不同的PI3K亞型中，γ 和 δ變體與血液學(xué)惡性腫瘤研究最密切。CAL-101,GS-1101（PI3kδ抑制劑）和IPI-145（PI3Kγ和δ雙抑制劑）是小分子PI3K抑制劑用于不同臨床試驗(yàn)階段的實(shí)例。在一項(xiàng)經(jīng)大量前處理的NHL患者I期研究中，CAL-101（idelalisib）療法顯示四個(gè)劑量水平（50 和350mg之間）發(fā)生臨床緩解，且毒性在可接受范圍內(nèi)。惰性淋巴瘤，MCL和CLL的ORR分別為60%,85%和23%,淋巴結(jié)病方面至少降低50%.這項(xiàng)研究中磷酸化AKT（p-AKT）活化的降低證實(shí)可以有效達(dá)到PI3K抑制。CAL-101聯(lián)合利妥昔單抗和/或苯達(dá)莫司汀治療惰性r/r NHL,大約90%的患者發(fā)生緩解。

    利妥昔單抗（R）聯(lián)合idelalisib（I）治療復(fù)發(fā)CLL的療效優(yōu)于R+安慰劑（P）療法。與R+P療法相比，I+R療法顯示出優(yōu)越的OS,PFS（中位，未達(dá)到vs.5.5個(gè)月；HR 0.28），ORR（81 vs 13%）和淋巴結(jié)降低（93 vs 4%），毒性易控制。其它PI13K（δ 和g異構(gòu)體）抑制劑IPI-145也顯示耐受性良好，治療非侵襲性B細(xì)胞和T細(xì)胞淋巴瘤具有良好活性。目前，強(qiáng)有力的基本原理（表明不同PI3K抑制劑聯(lián)合化療和免疫療法或其它相同通路抑制劑的作用）和多項(xiàng)進(jìn)行中的試驗(yàn)正在評(píng)估這種療法。

    編譯自：Genetic and molecular targets in lymphoma: implications for prognosis and treatment. Future Oncol. 2015. 2