糖尿?。―M）是一種患病率不斷上升、被認(rèn)為是增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的常見疾?。–VD）。心血管疾病是糖尿病患者致殘和死亡的主要原因。隨著血糖的控制，微血管風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥（視網(wǎng)膜病變、腎病等）得到改善，但是大血管事件（冠心病、卒中）的獲益并不一致。流行病學(xué)證據(jù)顯示，糖化血紅蛋白A1c（HbA1c）水平顯示的血糖控制情況與心血管疾病事件有較強(qiáng)的相關(guān)性。然而，評(píng)估獲得冠心病事件獲益的最佳血糖控制的臨床試驗(yàn)結(jié)論尚不一致。正因?yàn)檫@一點(diǎn)，糖尿病治療的目標(biāo)值和HbA1c的目標(biāo)值尚不清楚，從而遺留了這樣一個(gè)問題：為降低心血管病風(fēng)險(xiǎn)，糖尿病患者的血糖控制應(yīng)該達(dá)到一個(gè)什么樣的目標(biāo)值？

    一、重要試驗(yàn)盤點(diǎn)

    糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)（DCCT）：納入了年輕（13-39歲）的1型糖尿病患者，隨機(jī)分為胰島素標(biāo)準(zhǔn)治療組和強(qiáng)化治療組。研究結(jié)論顯示，強(qiáng)化治療組在降低心血管病事件上與標(biāo)準(zhǔn)治療組并沒有顯著差異；然而，10年隨訪結(jié)果顯示，盡管兩組在試驗(yàn)之后血糖的維持水平類似，原來的強(qiáng)化治療組患者有持續(xù)獲益，這組患者冠心病進(jìn)展較慢。

    英國(guó)糖尿病前瞻性研究（UKPDS）：在新發(fā)的2型糖尿病患者中評(píng)估了強(qiáng)化治療和標(biāo)準(zhǔn)治療，結(jié)果顯示在降低心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)上，兩組并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。10年的隨訪結(jié)果顯示，強(qiáng)化治療組HbA1c水平改善的長(zhǎng)期獲益——心肌梗死發(fā)生及死亡率明顯降低。

    另有三個(gè)大型前瞻性試驗(yàn)旨在評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)治療和強(qiáng)化治療對(duì)2型糖尿病患者的血糖控制對(duì)心血管事件的影響。這些試驗(yàn)納入的患者糖尿病病史較長(zhǎng)（至少在8年以上），并且大約1/3的患者有冠心病病史。

    控制糖尿病患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)行動(dòng)試驗(yàn)（ACCORD）：強(qiáng)化治療組提前終止，因?yàn)榭偹劳雎屎托难芩劳雎曙@著增加，前者增加了22%.對(duì)這種死亡率的差別，分析尚不能給出解釋。

    退伍軍人糖尿病試驗(yàn)（VADT）：研究顯示強(qiáng)化治療組的冠心病復(fù)合終點(diǎn)事件沒有明顯降低。而后，二次分析結(jié)果顯示死亡獲益隨糖尿病病史的不同而不同：糖尿病病史小于15年的強(qiáng)化治療組有獲益，糖尿病病史在20年以上者的強(qiáng)化治療會(huì)使死亡率更高。其他分析顯示，心血管病事件及其死亡率的最好預(yù)測(cè)因子是90天內(nèi)的嚴(yán)重低血糖。

    糖尿病和血管病行動(dòng)：百普樂與達(dá)美康緩釋評(píng)估（ADVANCE）試驗(yàn)結(jié)果顯示，兩組大血管事件（主要大血管事件包括心肌梗死、腦血管事件[CVA]、心血管死亡）并沒有降低，但是在那些沒有大血管事件史的患者中看到了一些獲益。

    ACCORD、ADVANCE和VADT的薈萃分析結(jié)果顯示，降低血糖水平可減少主要心血管病事件的發(fā)生，但是不能降低總死亡率。主要血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低9%（HR 0.91,95%CI 0.84-0.99），心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)降低15%（HR 0.85,95%CI 0.76-0.94）。強(qiáng)化治療時(shí)大的低血糖事件更為常見。亞組分析顯示，通過強(qiáng)化血糖控制，一些患者可能比另外一些患者獲益更多；與既往有大血管事件者相比，既往沒有大血管事件者在強(qiáng)化治療中獲益更多（HR 0.89,95% CI 0.81-0.98）。

    二、糖尿病低/高血糖對(duì)心血管疾病重要的生理學(xué)基礎(chǔ)

    在糖尿病進(jìn)程的早期嚴(yán)格控制血糖可降低長(zhǎng)期并發(fā)癥。強(qiáng)化控制血糖，尤其是在糖尿病的早期，可獲得長(zhǎng)期獲益，這在DCCT和UKPDS研究中均得到證實(shí)。這被認(rèn)為是“代謝記憶”現(xiàn)象，血糖控制初期開始到明顯的病理改變發(fā)生之前，對(duì)長(zhǎng)期獲益有最深遠(yuǎn)的影響——即使在疾病的過程中血糖控制不佳；認(rèn)為這一現(xiàn)象的機(jī)制包括降低蛋白質(zhì)和脂類的非酶糖基化，來自氧和氮自由基增加的細(xì)胞負(fù)荷。

    高血糖導(dǎo)致的損害隨著時(shí)間的推移而加重，因此早期強(qiáng)化控制對(duì)改善預(yù)后非常重要，尤其是在心血管疾病發(fā)生之前。已有心血管疾病的患者再發(fā)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)較高，因此這部分患者可能不能完全從血糖控制中獲益，但是仍然有在達(dá)到目標(biāo)血糖過程中發(fā)生低血糖的潛在負(fù)面影響的風(fēng)險(xiǎn)。

    低血糖對(duì)心血管事件和預(yù)后的不良影響尚存在爭(zhēng)議。已有證據(jù)顯示，住院期間出現(xiàn)急性低血糖事件與死亡增加相關(guān)，雖然這一現(xiàn)象在急診患者中尚未得到證實(shí)。已證實(shí)急性低血糖對(duì)有促心律失常、促炎和促血栓形成的作用。與低血糖誘導(dǎo)的交感神經(jīng)活動(dòng)和兒茶酚胺釋放相關(guān)的血流動(dòng)力學(xué)變化，與心肌需求增加有關(guān)，現(xiàn)在有幾種低血糖使心血管事件增加的可能機(jī)制：交感-腎上腺皮質(zhì)的活化、心肌復(fù)極異常、心臟和腦缺血誘導(dǎo)、增加血栓形成和加重炎癥。

    ACCORD、ADVANCE和VADT分析結(jié)果顯示，低血糖在強(qiáng)化治療組更為常見。然而，因果關(guān)系尚未得到證實(shí)；沒有證據(jù)表明增加的死亡率是由低血糖的增加引起，包括嚴(yán)重的、再發(fā)的或無(wú)法識(shí)別的低血糖。有趣的是，在ACCORD研究中，低血糖死亡風(fēng)險(xiǎn)的相對(duì)危險(xiǎn)度在標(biāo)準(zhǔn)治療組更高，盡管在強(qiáng)化治療組發(fā)生低血糖事件的絕多數(shù)較多。患者對(duì)低血糖的易感性可能代表了糖尿病人群的異質(zhì)性（差異）。這些影響因素可能包括伴發(fā)疾病、肝臟和腎臟疾病、認(rèn)知功能障礙/下降、癌癥、虛弱、體重減輕、合并用藥、高齡和糖尿病病史較長(zhǎng)。低血糖可能是病人虛弱的標(biāo)志，Melbin等人說，“嚴(yán)重的低血糖可能只是心血管事件的一個(gè)標(biāo)志而不是它的加速器”.他們認(rèn)為，在已有心血管事件的高風(fēng)險(xiǎn)人群中低血糖與惡化的心血管事件相關(guān)。

    三、當(dāng)前推薦的糖尿病治療控制目標(biāo)

    對(duì)大多數(shù)糖尿病患者來說，美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)推薦HbA1c的目標(biāo)值在7.0%以下。然而，嚴(yán)格的血糖控制或多或少地依據(jù)患者的個(gè)體因素而定。如果一個(gè)患者則目標(biāo)值控制在6.5%以下且沒有明顯的副反應(yīng)或者低血糖，這一目標(biāo)值是合理的。如果達(dá)到嚴(yán)格目標(biāo)時(shí)患者的不良反應(yīng)增加，可為這部分患者定一個(gè)<8%的不太嚴(yán)格的目標(biāo)值。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)聲明“對(duì)有嚴(yán)重低血糖病史、壽命有限、已有微血管或大血管并發(fā)癥、有多種合并癥、長(zhǎng)期患有糖尿病并且一般的目標(biāo)值很難達(dá)到得患者，可給予一個(gè)不太嚴(yán)格的A1C目標(biāo)值（如<8%）”.

    個(gè)體化的血糖目標(biāo)取決于許多因素，以平衡嚴(yán)格控制血糖帶來的潛在有害影響（圖1）。需要考慮的因素包括：患者年齡、患糖尿病的時(shí)間、已經(jīng)存在的大血管和/或微血管疾病、合并癥情況、藥物治療依從性、支持系統(tǒng)等等。改善血糖控制可在血管事件中獲得長(zhǎng)期獲益，這一點(diǎn)在短期內(nèi)或者治療即刻不明顯，并且在糖尿病早期關(guān)注血糖控制非常重要。