腎臟病學在2012年取得了豐碩的研究成果。不僅一系列重要的臨床診療指南得到公布或更新，對臨床起到了良好的指導實踐作用，并且一些重要的腎臟疾病如膜增生性腎小球腎炎得到了重新的定義和分類，而一些新技術和新型治療藥物也開始在臨床上得到推廣和應用。

　　一、一系列重要的臨床診療指南得到公布或更新

　　在2012年度，一系列重要的腎臟病診療指南被公布或得到更新。其中包括改善全球腎臟疾病預后組織（Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO）公布的腎小球腎炎臨床實踐指南和急性腎損害臨床實踐指南、美國風濕病學會（American College of Rheumatology，ACR）公布的狼瘡性腎炎篩查和治療處理指南、歐洲風濕病聯(lián)盟（European League Against Rheumatism，EULAR）及歐洲腎臟病協(xié)會-歐洲透析與移植協(xié)會（European Renal Association–European Dialysis and Transplant Association，ERA-EDTA）共同公布的成人及兒童狼瘡性腎炎的推薦治療指南等，而KDOQI（Kidney Disease Outcomes Quality Initiative）也更新了糖尿病和慢性腎臟疾病臨床實踐指南。這些指南在全球范圍內進行了深度推廣和解讀，這必將有效提高中國及全球腎臟病的診療水平。

　　（1） KDIGO腎小球腎炎臨床實踐指南

　　KDIGO腎小球腎炎臨床實踐指南涵蓋原發(fā)性和繼發(fā)性腎小球腎炎。指南根據循證醫(yī)學證據，明確了多種腎小球腎炎的治療指征，規(guī)范了治療方法和療程。

　　其中指南在狼瘡性腎炎（Lupus Nephritis，LN）的治療中明確指出，LN的治療必須以組織學改變?yōu)榛A，而治療目的是為了獲得臨床完全緩解。氯喹被推薦用于所有LN患者，最大劑量6～6.5mg/kg。以III或IV型為代表的彌漫增殖性LN腎炎的治療分為初始治療和維持治療，指南推薦使用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺（CTX）或霉酚酸酯（MMF）作為初始治療方案；在達到誘導緩解后，推薦使用小劑量激素聯(lián)合硫唑嘌呤（AZA，1.5～2.5mg/kg/d）或MMF（1～2g/d，分次服用）維持治療。

　?。?） KDIGO急性腎損害臨床實踐指南

　　KDIGO公布的急性腎損害臨床實踐指南確定了急性腎損害（Acute Kidney Injury，AKI）的定義、分期、預防措施及治療方法。指南不推薦使用利尿劑、小劑量多巴胺及重組人類胰島素生長因子－1（Insulin－like growth factor，IGF-1）預防或治療AKI；不主張使用氨基糖苷類藥物抗感染治療；呼吁重視造影劑導致的AKI（Contrast induced AKI，CI-AKI），如對糖尿病腎病及慢性腎臟?。–hronic kidney Disease，CKD）患者使用造影劑檢查時應慎重，推薦使用等滲或低滲碘造影劑，避免高滲造影劑導致的CI-AKI。

　　指南還推薦使用等張生理鹽水擴容治療，不主張口服液體治療。對于AKI的透析干預治療，指南雖然沒有提出循證學依據，但認為當患者出現水電解質或酸堿失衡時，應緊急進行腎臟替代治療；對沒有活動性出血的患者推薦使用抗凝劑，間斷透析的患者首選低分子肝素，連續(xù)性腎臟替代治療（Continuous renal replace treatment，CRRT）患者則建議使用枸櫞酸鹽抗凝；推薦碳酸氫鹽作為透析緩沖液，CRRT治療推薦的液體劑量為20-25ml/kg/h。

　?。?） KDOQI更新糖尿病與CKD的臨床實踐指南

　　KDOQI糖尿病與CKD的臨床實踐指南（更新版）主要對以下三條進行了修訂：

　　1）糖化血紅蛋白A1c（HbA1c）靶目標：新版指南推薦的HbA1c治療目標為7.0%，以進一步防止微血管并發(fā)癥如糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）的發(fā)生，但對存在低血糖高危風險的患者不推薦該目標；

　　2）新指南推薦使用降低低密度膽固醇（LDL-C）的藥物，如他汀類藥物或他汀/ezetimibe聯(lián)合治療，以降低糖尿病和CKD患者（包括腎移植患者）動脈粥樣硬化事件的發(fā)生，但對正在進行透析治療的患者，不推薦使用他汀類藥物作為初始治療；

　　3）新指南修訂了對血壓正常伴白蛋白尿的糖尿病腎病患者的治療方法：指南不推薦對血壓正常、微量白蛋白尿陰性的糖尿病患者使用ACEI或ARB藥物作為阻止DKD的治療；但推薦對血壓正常、白蛋白尿水平≥30mg/d的DKD高?；蜻M展患者使用ACEI/ARB進行治療。

　?。?） ACR的狼瘡性腎炎（LN）診治指南

　　ACR在2012年于Arthritis Care and Research雜志上發(fā)表的LN診治指南與KDIGO指南一樣，也主張根據不同病理類型確定LN分型治療方案。建議采用MMF或CTX聯(lián)合靜脈激素對III型和IV型LN進行誘導期治療，治療6個月無效時，應采用交叉治療，如仍然無效，再采用抗CD20單抗或加用鈣調蛋白抑制劑進行治療。

　?。?）EULAR /ERA-EDTA成人和兒童LN治療指南

　　2012年歐洲風濕病聯(lián)盟（EULAR）及歐洲腎臟病協(xié)會-歐洲透析與移植協(xié)會（ERA-EDTA）共同提出了成人和兒童LN的推薦治療方案。對于III–IV（A）或IV（A/C）及伴有(±V型)病變的患者，推薦采用MMF或CTX作為初始治療首選。對于V型LN 伴大量蛋白尿的患者，也可采用MMF聯(lián)合激素進行治療。初始治療有效患者建議使用MMF或AZA維持治療3年。成人與兒童在治療方式上沒有區(qū)別。

　　二、慢性腎臟?。–KD）診療進展

　?。?）首個中國CKD橫斷面調查研究結果公布

　　2012年3月，北京大學第一醫(yī)院的張路霞等在《柳葉刀》上發(fā)表了首個中國慢性腎臟?。–KD）橫斷面調查研究結果。該調查從全國13個省市抽取了50,550例成年受訪者，其中47,204例受訪者參與調查。研究根據估算腎小球濾過率（eGFR）或存在白蛋白尿進行CKD診斷。調查研究結果顯示，我國CKD總患病率為10.8%，預計有1.195億患者。受訪者中，eGFR<60 ml/min/1.73m2和白蛋白尿的發(fā)生率分別為1.7%和9.4%。隨著年齡增長，CKD患病率逐漸升高。而相對于男性（8.7%），女性CKD的患病率更高（12.9%）。在受訪者中，CKD知曉率僅12.5%，且農村和城市無明顯差異，提示我國城鄉(xiāng)居民對CKD認識的不足。研究還發(fā)現，年齡、性別、高血壓病史、糖尿病病史、心血管病史、高尿酸血癥、居住地區(qū)和經濟狀況等均為腎功能受損的獨立預測因素。

　?。?）中國多中心IgA腎病牛津分類驗證研究完成

　　2012年11月美國腎臟疾病雜志（American Journal of Kidney Disease）刊發(fā)了由南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所劉志紅院士發(fā)起和組織完成的中國多中心IgA腎病牛津分類驗證研究結果。該研究共有18個中心參與，納入了1026例成人IgAN患者。

　　研究對系膜增殖、毛細血管內皮增殖、階段硬化和小管萎縮/間質纖維化等四項病理指標對中國人群IgA腎病預后判斷的意義進行了驗證。結果顯示，與國際牛津分類研究納入的IgA腎病患者相比，中國IgA腎病患者中，系膜細胞增生和毛細血管內增生比例較少，而階段腎小球硬化和袢粘連、袢壞死比例較多，新月體與腎小管萎縮及間質纖維化比例相近。研究結果證實，系膜增殖程度與間質纖維化程度有對中國IgA腎病患者具有較好的預后判斷價值，而毛細血管內增生，新月體與袢壞死則對預后判斷價值不大。

　　(3) 膜增生性腎小球腎炎（MPGN）－老名詞新認識

　　2012年3月，《新英格蘭醫(yī)學雜志》對MPGN近年來的研究進展進行了綜述。MPGN也稱為系膜毛細血管性腎小球腎炎，典型特點包括系膜細胞增生、毛細血管內增生以及基膜改變（雙軌形成）。這些病理改變是由免疫球蛋白、補體或者二者共同在腎小球系膜內或沿腎小球毛細血管壁沉積所致。

　　近年來，補體替代途徑異常在MPGN發(fā)病中的機制研究不斷取得進展。MPGN發(fā)病機制分為兩種類型：免疫復合物介導或補體介導。補體替代途徑的失調可因補體調節(jié)蛋白的突變或自身抗體產生而發(fā)生，其可導致活性補體產物的生成，包括C3b與膜攻擊復合物（MAC），這些補體產物與碎片在系膜區(qū)與內皮下區(qū)域的沉積可引發(fā)腎小球炎癥，并導致MPGN。補體替代途徑異常在某些患者中引起致密物沉積?。―DD），而在其他患者中引起C3腎炎。

　　C3腎炎是因為補體旁路途徑異常引起的。2012年8月的Kidney Int雜志上發(fā)表了對12例C3腎炎患者的臨床表現、病理、異常的補體旁路途徑、腎小球蛋白組學的研究結果。發(fā)現C3腎炎可發(fā)生于所有年齡段，男女發(fā)病比例無差別，臨床表現已血尿和蛋白尿為主，腎活檢結果主要表現為MPGN，但也有系膜增生和彌漫毛細血管內增生性腎小球腎炎。補體旁路途徑異常的表現是多種多樣的，包括獲得性和遺傳性的。

　　最常見的獲得性旁路途徑異常是C3腎炎因子陽性，最常見的遺傳性異常為H因子H402 和V62等位基因的存在。其它的異常還包括補體H因子抗體和CFH、CFI和CFHR基因突變。將C3腎炎患者的腎小球進行激光微分離和質譜分析，可以發(fā)現旁路途徑和膜攻擊復合物相關的補體成分沉積。因此認為，C3腎炎是由多種補體旁路途徑異常導致的腎小球損傷。

　　Eculizumab是針對補體C5的鼠抗人單克隆抗體，可能通過調節(jié)補體旁路途徑發(fā)揮C3腎炎治療作用。Herlitz等在2012年7月的J Am Soc Nephrol雜志上報告了3例致密物沉積病者（DDD）和2例C3腎小球腎炎患者在Eculizumab治療前后的病理改變。

　　經過1年治療，3例患者腎小球增生性病變減輕，中性粒細胞浸潤減少，這與Eculizumab阻止趨化因子C5a產生的結果相一致；1例輕度系膜增生患者病理改變在治療前后沒有明顯變化；另1例患者在治療后仍有活動性病變，且慢性化病變增多。所有患者的免疫熒光結果中，C3或C5b-9的沉積都沒有明顯減少，且電鏡都顯示有持續(xù)性致密物沉積。因此，Eculizumab治療C3腎炎的長期療效果仍待進一步研究。

　　(4) ANCA相關血管炎新進展

　　1）ANCA相關血管炎具有不同遺傳亞型

　　ANCA相關血管炎主要包括兩類：韋格納肉芽腫和微型多血管炎。ANCA相關血管炎至今病因不明，有關其是否為一種單一性疾病以及ANCA在其發(fā)病機制中所起的作用至今仍存在不同爭議。Lyons等對1233例英國ANCA相關血管炎患者及5884名對照者進行了全基因組相關性分析研究，并在1454例北歐血管炎病人及1666名對照者中進行了驗證。

　　結果顯示，ANCA相關血管炎與主要組織相容性復合物和非主要組織相容性復合物有關，且韋格納肉芽腫和微型多血管炎在遺傳上截然不同。這種顯著的遺傳學差異與ANCA抗原的特異性相關，與臨床綜合征無關。PR3-ANCA抗體與HLA-DP及編碼α-抗胰蛋白酶、蛋白水解酶3有關（P<0.05），MPO-ANCA則與HLA-DQ相關。

　　這項研究證實了遺傳因素參與了ANCA相關血管炎的發(fā)生，表明韋格納肉芽腫和微型多血管炎之間存在截然不同的遺傳背景。研究還表明對蛋白水解酶3自身抗原的反應是PR3-ANCA相關血管炎發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。研究為PR3-ANCA和MPO-ANCA相關血管炎是兩種截然不同的自身免疫綜合征的觀點提供了證據。該研究發(fā)表于2012年7月《新英格蘭醫(yī)學雜志》。

　　2）抗溶酶體相關蛋白-2抗體在ANCA相關血管炎中廣泛存在

　　抗溶酶體相關蛋白-2（hLAMP-2）抗體在ANCA相關血管炎中是否存在一直存在爭議。Kain等[12]發(fā)表于2012年3月的J Am Soc Nephrol上的文章使用了酶聯(lián)免疫吸附、Western blotting、間接免疫熒光3種不同的方法來檢測血清中抗hLAMP-2抗體。結果顯示，在40份分別包括ANCA陽性及ANCA陰性的血清標本中，80.5%的試驗組得到相同結果。在3組未治療的ANCA相關血管炎患者中，抗hLAMP-2抗體陽性率分別為89%、91%、80%。

　　MPO-ANCA陽性和PR3-ANCA陽性的血管炎中抗hLAMP-2抗體的陽性率相近。他們在2例ANCA陰性患者血清中也檢測出了抗hLAMP-2抗體。在接受免疫抑制劑治療后，血清抗hLAMP-2抗體迅速轉陰，當患者臨床復發(fā)后，血清中可以重新檢測到抗hLAMP-2抗體。因此，利用精確的試驗方法，大多數ANCA相關血管炎患者血清中可檢測出抗hLAMP-2抗體，但其是否為致病性抗體或僅僅是伴隨現象仍有待大規(guī)模前瞻性研究證實。

　　3) PR3-ANCA相關血管炎中可溶性Flt1可抑制內皮修復

　　ANCA相關血管炎均伴有不同程度內皮損傷。血清血管內皮生長因子抑制劑—可溶性Flt1是抑制血管生成的重要因子。Roux等研究發(fā)現，與緩解期病人及其他疾病相比，活動期ANCA相關血管炎患者sFlt1水平顯著升高，且與補體活化產生的過敏毒素C5a相關。

　　同時，活動性ANCA相關血管炎患者血清可以阻斷雞絨毛膜內囊膜血流供應，表明其阻斷了血管生成，而與過量的人血管內皮生長因子（VEGF）共同孵育可拮抗這一效應?？筆R3單克隆抗體和活動期血管炎病人血清中含有的PR3-ANCA均可誘導單核細胞持續(xù)釋放大量可溶性Flt1，單克隆或多克隆抗MPO抗體均不具備這種效應。血清中含有的多克隆PR3-ANCA不能誘導培養(yǎng)的人類臍靜脈內皮細胞釋放sFlt1。

　　這表明，急性ANCA相關血管炎患者血清中的抗PR3抗體可以增加sFLt1釋放，并通過抑制內皮修復來拮抗血管生成。本項研究發(fā)表于2012年1月的J Am Soc Nephrol雜志。

　　三、血液透析治療的進展

　?。?）透析方式的改進

　　近幾年來，血液透析（Hemodialysis，HD）治療的頻率及時間問題越來越受到關注。針對目前已在臨床使用了數十年的透析方案的再審視就顯得尤為重要。2012年發(fā)表的透析預后與實踐模式研究（Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study，DOPPS研究）結果分析了來源于美國、歐洲及日本的22,163例每周透析3次HD患者的死亡率。結果顯示，在患者在間隔2天的透析日的死亡率最高，特別是心血管事件相關死亡率。

　　美國一項類似研究納入了32,065例每周透析3次患者，平均隨訪2.2年，結果發(fā)現，與其他時間相比，透析間隔2天后的當日總死亡率較高(22.1vs. 18.0患者.年，P<0.001)，心血管事件相關死亡率(10.2 vs. 7.5, P<0.001)、感染相關死亡(2.5 vs. 2.1,P=0.007)及總心血管事件(44.2 vs. 19.7, P<0.001)均出現升高。上述研究均證明透析的長間隔可以增加透析患者的死亡風險。因此是否需改變現行的透析頻次安排值得進一步的思考。而DOPPS研究還比較了同樣透析3次/周情況下單次透析時間對患者預后的影響，共納入37,414例HD患者，透析時長120-420分鐘不等。

　　結果顯示，更長透析時長的患者死亡率更低，同時這類患者的收縮壓水平較低，白蛋白水平和血紅蛋白水平 (同樣EPO劑量情況下) 更高，而血磷水平及白細胞計數水平則相對較低。但一項多中心隊列研究則顯示了相反的結果，增加透析頻次(>3次/周，平均5.8次/周，總時長15.7小時，318例患者)，與傳統(tǒng)透析(3次/周，總時長11.9小時，575例患者)相比，兩者死亡率(前者15.6例/100病人/年 vs. 后者10.9例/100病人/年)的風險比為1.6，提示增加頻率、減少每次透析時長可能并不能是患者獲益。

　　目前限制透析方案改變的最大因素多為一些非醫(yī)療因素，如導致經濟成本急劇增加等，而發(fā)展家庭透析有助于解決這一問題。家庭透析需要大量的透析用水，基于這一現狀，2012年的一項研究結果給我們提供了新的思路。此研究采用了一種利用再循環(huán)透析液的方式進行血液透析的技術，即將體積為總體水一半的透析液裝置于袋內，不斷進行再循環(huán)透析。利用這種方法透析8小時后，即可達到常規(guī)血透中尿素、肌酐、尿酸、磷及β2-M清除量的63%、78%、74%、78%和111%。

　　因此，采用此方法行長時每日透析(8h/次，6次/周)，其對小分子毒素的清除將超過傳統(tǒng)HD，且對中分子毒素清除更為突出，而對透析液量的需求還不到傳統(tǒng)HD的1/3。

　?。?）關注透析并發(fā)癥的防止

　　對HD患者并發(fā)癥防止的關注也是2012研究熱點之一。而最新的研究提出了HD患者維生素K(Vit K)缺乏的問題及對轉移性鈣化的影響。血管鈣化是影響HD患者心血管及預后的重要因素。基質γ羧基谷氨酸蛋白(Matrix Gla protein，MGP)是動脈鈣化的主要抑制劑，而其活性則依賴維生素K-依賴的谷氨酸羧化過程。

　　一項研究顯示，HD患者飲食來源的維生素K1（VitK1）和K2量低于正常對照人群(140mg/d vs. 200mg/d)，同時普遍存在非羧化蛋白顯著升高，即亞臨床VitK缺乏，非羧化MGP亦升高。

　　另一項研究也顯示，HD患者血清中非活性MGP及osteocalcin分別較正常人高4.5、8.4倍，這些患者經7-甲基萘醌(VitK2)治療后，上述分子水平顯著降低。研究顯示補充維生素K治療可能對改善HD患者的血管鈣化有益。

　　一種新型、以鐵為基礎的磷結合劑的臨床作用最近也得到報道。這種新型磷結合劑－多核羥基氧化鐵(III)在歐洲及美國進行了隨機對照研究，共154例HD患者入選，觀察6周，結果顯示中等劑量多核羥基氧化鐵的效果及副反應與現有的磷結合劑司維拉姆相當，有望成為臨床降磷藥物的新選擇。

　　繼發(fā)性甲旁亢是HD患者的重要并發(fā)癥之一。意大利一項為期2年的前瞻觀察性研究結果顯示，全段PTH(iPTH)水平≤150pg/ml的患者18月死亡率高于iPTH>150pg/ml的患者(25.1% vs. 18.0%，P<0.01)。而在低PTH血癥患者中，接受維生素D受體激動劑(VDRA)治療的患者反較未接受任何VDRA治療的患者死亡率低，特別是接受選擇性VDR帕立骨化醇治療的患者更低。

　　VDRA治療對低PTH血癥的患者是有益的。但這一結論仍值得懷疑。因為在接受VDRA治療的患者中，有一部分是由于藥物本身導致的低PTH血癥，其預后相比于其他未接受VDRA治療，而由于其他原因導致的低PTH血癥患者的預后定然要好。但這并不能說明VDRA治療是有益的。

　　西那卡塞（cainacalcet，一種鈣受體激動劑）是近十年來新問世的治療繼發(fā)性甲旁亢的新型藥物，臨床使用日益增加，研究證實其可用于治療PTH水平嚴重升高、且對現有藥物治療無效的患者。但這種藥物的使用是否能改善患者長期預后并不清楚。

　　2012年《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表了多中心隨機對照研究。將3,883例合并中-重度繼發(fā)性甲旁亢的HD患者(中位iPTH為693pg/ml)，隨機分組為西那卡塞治療組及安慰劑組，隨訪64個月。

　　最終結果證實兩組死亡率無差別(治療組48.2% vs. 安慰劑組49.2%)，且治療組低鈣血癥及胃腸道癥狀發(fā)生率明顯增高。因此認為Cinacalcet并不能降低HD合并繼發(fā)性甲旁亢患者的死亡率及主要心血管事件發(fā)生率。

　　靜脈使用鐵劑可快速、有效治療HD患者的鐵缺乏。但人們也擔心其可能存在副作用。2012年的一項研究顯示，靜脈鐵劑對單核細胞功能存在影響。HD患者輸入靜脈鐵劑(包括葡萄糖酸鐵、蔗糖鐵、右旋糖酐及羧基麥芽糖鐵等)可增加血單核細胞活性氧、ICAM-1生產及細胞凋亡比例，體外培養(yǎng)顯示，正常人及HD患者的單核細胞與上述鐵劑接觸后，均出現單核細胞活化指標的顯著升高，不同類型鐵劑之間并無差異。

　　四、腹膜透析治療的進展

　　2012年腹膜透析（Peritoneal Dialysis，PD）臨床研究熱點主要集中在三個方面：1、PD患者的容量負荷因素與心血管系統(tǒng)合并癥；2、糖尿病伴慢性腎功能不全患者的腹膜透析；3、AKI與腹膜透析治療。

　?。?）PD患者的容量負荷因素與心血管系統(tǒng)合并癥

　　心血管系統(tǒng)合并癥是導致PD患者死亡及退出治療的首要因素，此類合并癥的發(fā)生與PD治療本身存在明顯關聯(lián)。由于PD可導致機體高容量負荷，故使得其心血管系統(tǒng)合并癥發(fā)生率增加。在PD患者的心血管疾病發(fā)生的病理生理過程中，其機體內的微炎癥狀態(tài)、高糖透析液、殘余腎功能狀態(tài)以及腹膜功能等發(fā)揮的作用均是研究的熱點。此外，相關的臨床研究也在探索新型腹透液—艾考糊精透析液是否可以減少心血管系統(tǒng)合并癥。

　?。?）糖尿病伴慢性腎功能不全患者的腹膜透析

　　糖尿病導致的慢性腎功能不全患者數量在不斷增加。初步研究證明，老年糖尿病伴慢性腎功能不全患者PD治療的生存率低于HD。對于這類患者，該如何合理地選擇透析指征，以及如何在透析過程中預防各類合并癥，提高患者生存率是目前研究的熱點。

　?。?）AKI與腹膜透析治療

　　AKI再次成為今年PD治療的研究熱點。兩個前瞻性對照研究證實，采用大劑量腹膜透析模式（HVPD）治療重癥AKI，其臨床緩解率及患者死亡率均與常規(guī)HD(daily intermittent hemodialysis)及強化HD(extended HD)相似，但采用HVPD治療的患者的腎功能恢復時間更短。因此，國際腹膜透析協(xié)會（International Society for peritoneal dialysis，ISPD建議應關注PD在AKI治療中的作用，并呼吁擴大研究范圍。