作者：李健  沈琳  北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

    輔助化療能為結(jié)腸癌帶來多少獲益？

    ACCENT（the Adjuvant ColonCancer ENdpoinTs）數(shù)據(jù)庫2009年報告的數(shù)據(jù)匯集了1978-1999年18項Ⅲ期隨機(jī)對照研究，在對5-FU單藥輔助化療對比單獨手術(shù)研究的4922例患者分析發(fā)現(xiàn)，無論化療組還是手術(shù)組，患者術(shù)后死亡的高峰時間均在術(shù)后2年左右；手術(shù)組患者術(shù)后1年腫瘤復(fù)發(fā)率最高，隨后迅速下降，術(shù)后第4年進(jìn)入平臺期，輔助化療組術(shù)后復(fù)發(fā)高峰期出現(xiàn)在術(shù)后第1——3年，并在第4年與手術(shù)組患者曲線相接近；Ⅲ期患者術(shù)后4年內(nèi)無復(fù)發(fā)生存（DFS）率獲益明顯優(yōu)于Ⅱ期患者，但二者在術(shù)后5——6年數(shù)據(jù)相似；5-FU單藥輔助化療對比單純手術(shù)降低術(shù)后1——2年內(nèi)的復(fù)發(fā)風(fēng)險39%,8年總生存（OS）率改善7%（Ⅱ期患者改善5%,Ⅲ期患者改善10%）；3年DFS率可作為5年OS率的預(yù)測指標(biāo)。

    MOSAIC研究對比FOL**4與LV5FU2輔助化療Ⅱ/Ⅲ期結(jié)腸癌的生存獲益，5年DFS率改善5.9%（Ⅲ期改善7.5%,Ⅱ期改善3.8%）；6年總OS率改善2.5%（Ⅲ期改善4.2%,Ⅱ期未獲改善，高危Ⅱ期改善1.7%）。XELOXA（16968）研究結(jié)果報告XELOX輔助化療對比5-FU/LV治療Ⅲ期結(jié)腸癌，改善5年DFS率6.3%,5年OS率改善3.4%.

    輔助化療方案的選擇？

    鑒于MOSAIC、NSABP-CO7、XELOXA研究中，奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物對比單獨使用氟尿嘧啶改善Ⅲ期結(jié)腸癌無復(fù)發(fā)生存率，同時對高危Ⅱ期結(jié)腸癌顯示出DFS的改善趨勢，NCCN指南將含有奧沙利鉑的方案作為Ⅲ期與高危Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療的Ⅰ類證據(jù)并作為首選推薦方案。分子靶向藥物與伊立替康不作為輔助化療藥物推薦。

    Ⅱ期結(jié)腸癌高危因素的選擇？

    Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療獲益僅為3%——5%,在Ⅱ期患者中需要準(zhǔn)確的高危復(fù)發(fā)風(fēng)險因子對確定輔助化療人群是非常重要的。目前，高危復(fù)發(fā)風(fēng)險因子的確定來源于三方面因素：臨床病理因素、分子病理因素與基因?qū)用娴闹笜?biāo)。

    結(jié)合ASCO、ESMO、NCCN指南中所推薦意見，歸納Ⅱ期結(jié)腸癌臨床病理的高危因素包括：腫瘤分化程度低、T4、淋巴結(jié)檢出<12枚、侵犯脈管或神經(jīng)、合并腸梗阻或穿孔、切緣陽性或可疑陽性。

    分子病理因素中，微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（MSI-H）/錯配修復(fù)通路缺失（dMMR）被認(rèn)為與Ⅱ期結(jié)腸癌氟尿嘧啶輔助化療獲益具有明顯負(fù)相關(guān)性，同時MSI與MMR檢測的一致率可達(dá)90%以上，因此，基于PCR方法的MSI檢測或基于免疫組化方法的MMR檢測被NCCN指南與我國衛(wèi)計委結(jié)直腸癌診療規(guī)范明確推薦用于擬行氟尿嘧啶單藥輔助化療之前，MSI-H或dMMR患者預(yù)后較好，氟尿嘧啶單藥輔助化療無法獲益。但基于歐洲的數(shù)據(jù)分析未能得出一致性的結(jié)論，ESMO指南僅僅把MSI作為結(jié)腸癌預(yù)后因素，并為推薦為氟尿嘧啶輔助化療療效的預(yù)測因子進(jìn)行檢測。2013年ASCO年會報告MSI對奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案輔助化療無預(yù)測意義，提示MSI或MMR的預(yù)測作用仍暫時局限于氟尿嘧啶單藥的輔助化療，而ERCC-1對奧沙利鉑療效預(yù)測的數(shù)據(jù)尚未得出一致性的結(jié)論。

    結(jié)腸癌的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，單一的標(biāo)志物不可能準(zhǔn)確地預(yù)測到疾病發(fā)展和治療療效。截至目前，NCCN推薦的臨床病理高危因素、MSI、P53、TS、KRAS、17p和18q LOH、ERCC-1等均有各自的局限性，多個基因的聯(lián)合檢測可能有益于進(jìn)行更準(zhǔn)確的復(fù)發(fā)風(fēng)險評估。目前研究較多的基因芯片系統(tǒng)包括Oncotype DX、ColoPrint、ColDx與Oncodefender系統(tǒng)，其中，基因12基因的Oncotype DX基因芯片檢測的評分系統(tǒng)得到了更多的認(rèn)可，QUASAR臨床研究驗證結(jié)果顯示，高危、中危、低危的Ⅱ期結(jié)腸癌患者的3年復(fù)發(fā)率分別為22%、18%與12%;NSABP C07研究數(shù)據(jù)顯示，在Ⅱ/Ⅲ期結(jié)腸癌中，評分每增加25分，復(fù)發(fā)風(fēng)險增加1.96倍，同時，復(fù)發(fā)評分與T分期以及腫瘤分化顯著相關(guān)，此外，該評分對氟尿嘧啶與奧沙利鉑聯(lián)合化療的獲益同樣顯示出預(yù)測價值。

    老年患者輔助化療是否獲益？

    與年輕患者不同，老年結(jié)腸癌患者的治療需考慮體力狀態(tài)評估、合并疾病情況、化療耐受情況、治療意愿及患者對預(yù)期壽命的期望等多方面因素。治療決策的關(guān)鍵在于充分的臨床試驗證據(jù)，但遺憾的是，參與藥物臨床試驗的老年患者比例明顯低于年輕患者，美國西南部腫瘤協(xié)作組（SWOG）數(shù)據(jù)顯示，美國65歲以上結(jié)腸癌患者占70%,而參與SWOG臨床試驗患者中該比例僅為40%;同時數(shù)據(jù)顯示年齡>70歲的患者僅有14%參與臨床試驗，這造成了老年結(jié)腸癌患者臨床治療數(shù)據(jù)相對缺乏，也直接影響了老年患者的臨床治療決策。

    歐洲一項超過3000例患者的匯集分析的亞組報道顯示，70歲以上的Ⅱ/Ⅲ期老年結(jié)腸癌患者接受5-FU輔助化療，對比單獨手術(shù)，降低死亡率（HR 0.76），并降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險（HR 0.68）；5年總生存率提高7%.一組來自美國超過80000例Ⅲ期結(jié)腸癌的回顧性分析顯示，年齡>80歲的老年結(jié)腸癌患者接受輔助化療的5年生存率與年輕患者相似，同時對比未接受輔助化療的80歲以上患者，5年總生存率提高19%.因此，老年結(jié)腸癌患者接受氟尿嘧啶輔助化療獲益得到肯定結(jié)論，而主要爭議在于能否在奧沙利鉑的聯(lián)合輔助化療中獲得同樣的益處。

    依據(jù)ACCENT數(shù)據(jù)庫于2013年最新發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，匯集MOSAIC、NSABP-C07、16968研究的分析表明，奧沙利鉑輔助化療未能改善年齡>70歲結(jié)腸癌患者的DFS、TTR、OS,深入分析發(fā)現(xiàn)，隨著隨訪時間的延長，非腫瘤性因素對遠(yuǎn)期生存產(chǎn)生了一定影響。盡管16968研究結(jié)果顯示，年齡>70歲結(jié)腸癌患者對比5-FU單藥，同樣可從XELOX輔助化療中獲益，但存在爭議的是對照組患者接受的是氟尿嘧啶而非卡培他濱輔助化療。

    現(xiàn)有數(shù)據(jù)未能顯示老年結(jié)腸癌患者從氟尿嘧啶與奧沙利鉑的聯(lián)合輔助化療中獲益，氟尿嘧啶類單藥可能是老年結(jié)腸癌患者輔助化療更好的選擇，但把年齡作為聯(lián)合輔助化療的禁忌證仍顯過于絕對化，在臨床實踐面對患者個體時，還需結(jié)合年齡背后的種種具體因素，進(jìn)行綜合考慮，做出最佳決策。