在**RE III期試驗(yàn)期中分析中，A.Keith Stewart及其同事發(fā)現(xiàn)在來那度胺/**中加入蛋白酶體抑制劑卡非佐米可顯著增加無進(jìn)展生存期。期中分析表明三藥聯(lián)合療法具有生存獲益，還可導(dǎo)致緩解率高，改善健康相關(guān)生活質(zhì)量。

    【研究詳情】

    在這項(xiàng)非盲試驗(yàn)中，2010年7月-2012年3月，來自北美，歐洲和中東地區(qū)的792名接受過1-3次先前療法的復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者隨機(jī)接受卡非佐米加來那度胺/**（n=396）或接受來那度胺/**（n=396）。主要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期。

    治療以28天為一療程，第1-12療程的第1,2,8,9,15,16天通過10分鐘輸注進(jìn)行卡非佐米給藥（第一療程的初始劑量=20mg/m2,隨后療程的靶劑量= 27 mg/m2），第13-18療程的第1,2,15,16天進(jìn)行卡非佐米治療，隨后中止卡非佐米給藥。第1-21天使用來那度胺（25mg），第1,8,15,22天使用**（40mg）治療。

    以前經(jīng)硼替佐米治療的患者如果在接受硼替佐米治療期間未發(fā)生進(jìn)展則是符合要求的。以前經(jīng)來那度胺和**治療的患者如果沒有因不良反應(yīng)而中止治療且前三個(gè)月治療期間未發(fā)生疾病進(jìn)展則是符合要求的，如果來那度胺/**是最近療法則治療期間的任意時(shí)間未發(fā)生疾病進(jìn)展是符合要求的。

    卡非佐米組和對(duì)照組根據(jù)年齡（中位年齡分別為64歲和65歲，≥ 65歲的分別占47%和53%），性別（男性分別占54%和59%），東部合作腫瘤組的體能狀態(tài)（0或1分的分別占90%和91%），細(xì)胞遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)（高風(fēng)險(xiǎn)患者分別占12%和13%,標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)分別占37%和43%,未知的分別占51%和44%），肌酐酸清除率（≥ 50mL/min的分別占93%和90%）。血清β2微球蛋白（≥ 2.5mg/L的都占81%），接受先前療法的次數(shù)（接受過一次的分別占47%和40%,接受過2或3次的分別占53%和60%）和先前療法（接受硼替佐米的都占66%,接受來那度胺的都占20%）進(jìn)行平衡。

    無進(jìn)展生存期

    期中分析時(shí)，卡非佐米組和對(duì)照組的中位無進(jìn)展生存期分別為26.3個(gè)月（95% CI=23.3-30.5）和17.6個(gè)月（95% CI= 15.0-20.6）；風(fēng)險(xiǎn)比為0.69（95% CI= 0.57-0.83, P = .0001），超過了預(yù)先設(shè)定的界限。所有預(yù)先設(shè)定的亞組都可觀察到卡非佐米獲益。

    總生存期的期中分析

    由于達(dá)到了初始研究的目的，510種預(yù)先設(shè)定的最終總生存期分析事件中發(fā)生了60%,于是進(jìn)行了總生存期的期中分析?？ǚ亲裘捉M和對(duì)照組的中位隨訪時(shí)間分別為32.3個(gè)月和31.5個(gè)月。

    卡非佐米組和對(duì)照組的24個(gè)月生存率分別為73.3%（95% CI= 68.6%-77.5%）和65.0%（95% CI= 59.9%–69.5%）。兩組的中位總生存期都未達(dá)到，但是卡非佐米組更傾向于獲益（HR =0.79,P = 0.04），其差異未超出預(yù)先設(shè)定的界線。

    緩解和生活質(zhì)量

    卡非佐米組和對(duì)照組的總緩解率分別為87.1%和66.7%（P < 0.001），包括完全緩解或良好緩解發(fā)生率分別為31.8%和9.3%（P < 0.001），嚴(yán)格完全緩解率分別為14.1%和4.3%.緩解的平均時(shí)間分別為1.6個(gè)月和2.3個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間分別為28.6個(gè)月和21.2個(gè)月。

    通過歐洲研究組織和癌癥治療生活質(zhì)量核心模塊（QLQ-C30）問卷評(píng)估的健康相關(guān)生活質(zhì)量，在治療18個(gè)療程時(shí)，卡非佐米組顯著優(yōu)于對(duì)照組（P < 0.001）。兩組關(guān)于QLQ-C30全球健康狀態(tài)和生活質(zhì)量量表的最小差異是5點(diǎn)，第12療程達(dá)到這一差異（差異= 5.6），第18療程接近這一差異（差異= 4.8）。

    不良反應(yīng)

    卡非佐米組和對(duì)照組的中位治療持續(xù)時(shí)間分別為88.0周和57.0周?？ǚ亲裘捉M發(fā)生率≥5%的任意級(jí)別不良反應(yīng)包括低血鉀（28% vs13%），咳嗽（29% vs17%），上呼吸道感染（29% vs19%），腹瀉（42% vs34%），發(fā)熱（29% vs21%），高血壓（14% vs7%）和肌肉痙攣（27% vs21%），兩組由于這些不良反應(yīng)而終止治療的患者都小于1%.兩組的外周神經(jīng)病變發(fā)生率為17%.

    ≥3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為84%和81%,嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為60%和54%.≥3級(jí)特殊群體不良反應(yīng)包括呼吸困難（2.8% vs1.8%），心力衰竭（3.8% vs1.8%），缺血性心臟病（3.3% vs2.1%），高血壓（4.3% vs1.8%）和急性腎衰竭（3.3% vs3.1%）。

    不良反應(yīng)導(dǎo)致卡非佐米組11.0%的患者卡非佐米劑量降低11.0%,43%的患者來那度胺劑量降低，對(duì)照組39%的患者來那度胺劑量降低，中止治療的患者比例分別為15.3%和17.7%.不良反應(yīng)導(dǎo)致兩組6.9%的患者死亡，其中卡非佐米組有6名而對(duì)照組有8名患者發(fā)生治療相關(guān)死亡。毒性相關(guān)死亡最常見的原因是心肌梗死（卡非佐米組3名，對(duì)照組1名），心力衰竭（卡非佐米組1名，對(duì)照組3名）和敗血癥（卡非佐米組3名，對(duì)照組2名）。

    研究者總結(jié)到：“與來那度胺和**單獨(dú)使用相比，卡非佐米聯(lián)合來那度胺和**治療復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤可改善無進(jìn)展生存期。較高的緩解率，較多的緩解，有利的風(fēng)險(xiǎn)-效益比，健康相關(guān)生活質(zhì)量改善和三藥療法改善總生存期的趨勢(shì)支持這些結(jié)果。

    編譯自：Increased Progression-Free Survival With Addition of Carfilzomib to Lenalidomide/Dexamethasone in Relapsed Multiple Myeloma. The ASCO Post. 2015.4