病歷摘要

    患兒男，5歲，因尿檢異常10個月入院。患兒于10個月前患“水痘”后出現(xiàn)茶色尿，尿中泡沫較多。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查尿常規(guī)示蛋白（3+），潛血 （3+），紅細(xì)胞滿視野，24小時(shí)尿蛋白定量288 mg,血白蛋白正常。4個月來患兒茶色尿、泡沫尿同前，無顏面、雙下肢、陰囊水腫，期間定期查尿常規(guī)，蛋白（2+）~（3+）。行皮膚活檢未見異常，予氯 沙坦鉀1/3片口服，每日1次，半月后自行停用。

    患兒個人史無異常，生長發(fā)育正常，智力發(fā)育正常。

    家族史：母親31歲，雙下肢水腫4年，乏力、夜尿增多1年。診斷為慢性腎炎，腎功能衰竭。腎臟病理活檢顯示，腎間質(zhì)高度纖維增生，多灶性炎性細(xì)胞浸 潤；腎小管灶性萎縮；免疫熒光提示IgM（3+），C3（3+），IgA、IgM、IgG、C4、Fn、C1q均為陰性。Ⅳ型膠原連續(xù)陽性。

    體格檢查：全身皮膚無皮疹，顏面、雙眼瞼無水腫。心、肺、腹未見異常，雙腎區(qū)無叩痛，雙下肢、陰囊不腫。神經(jīng)系統(tǒng)查體未見陽性體征。

    實(shí)驗(yàn)室檢查

    血常規(guī)：WBC 7.5×109/L,N 54.2%,L 37.8%,Hb 112 g/L, Plt 352×109/L。

    尿常規(guī)：蛋白（2+）~（4+），潛血（2+）~（3+），鏡檢紅細(xì)胞3~4個/HP。24小時(shí)尿蛋白定量945 mg/24小時(shí)。血生化：尿素氮3.1 mmol/L,肌酐31.0 μmol/L,電解質(zhì)、肝功能、心肌酶、凝血功能均正常。聽力測試正常。

    分析討論

    患兒為學(xué)齡前男童，起病隱匿，病史10個月，臨床主要表現(xiàn)為茶色尿、尿中泡沫多，尿常規(guī)提示蛋白（2+）~（3+），鏡檢紅細(xì)胞8~10個 /HP,24小時(shí)尿蛋白定量945 mg,計(jì)算值41.0 mg/（kg·24 h），雖未達(dá)到大量蛋白尿診斷標(biāo)準(zhǔn)，亦提示存在腎病水平蛋白尿。患兒存在陽性家族史，其母親有血尿、蛋白尿病史，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為慢性腎炎、腎功能不全，腎 臟病理提示局灶階段性腎小球病變。故應(yīng)高度懷疑患兒為家族遺傳性腎臟疾病的可能，但須與以下幾種疾病相鑒別。

    1. 家族性局灶階段性腎小球硬化（FFSGS）

    該病累及部分腎小球（<50%）有部分毛細(xì)血管袢的硬化性改變，小兒FFSGS平均起病年齡為6歲，男多于女，臨床可僅表現(xiàn)為蛋白尿，或蛋白尿和血 尿。54%~80%的FFSGS患兒伴有血尿，多為鏡下血尿，伴有高血壓、腎功能不全者分別為28%和20%。本病存在α肌動蛋白4（常染色體顯性遺 傳）、Podocin突變（常染色體隱性遺傳）及線粒體細(xì)胞病三種病因，確診依靠病理檢查。

    2. Alport綜合征（AS）

    該病是一種腎小球基底膜（GBM）異常的遺傳性腎臟病，臨床上主要表現(xiàn)為血尿、感音神經(jīng)性耳聾和進(jìn)行性腎功能減退，其GBM超微結(jié)構(gòu)呈特征性彌漫性的厚薄不均、分層、斷裂。電鏡顯示GBM彌漫變薄，需腎臟病理檢查以明確診斷。

    3. 薄基底膜腎?。═BMD）

    該病臨床主要表現(xiàn)為鏡下或肉眼血尿，不伴有腎功能障礙，無耳聾及眼部病變，確診依靠病理檢查。

    4. IgA腎病

    亦以血尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)，有一定家族傾向，因而需與之鑒別。

    入院第6天完善腎臟病理檢查：光鏡可見腎小球大致正常，一個包氏囊纖維化，未見嗜復(fù)紅蛋白沉積，腎小管上皮細(xì)胞顆粒變性，間質(zhì)可見淋巴細(xì)胞浸潤，小血管未見異常，IgA、IgG、IgM,C3、C4,F,C1q均為陰性。

    電鏡見腎小球毛細(xì)血管上皮細(xì)胞高度腫脹，足突階段性融合，片狀消失，毛細(xì)血管基底膜厚度不均，最窄處44.84 nm,最寬處121.36 nm,可見典型階段性基底膜撕裂分層及階段性基底膜菲薄，未見基底膜電子致密物沉積，內(nèi)膜細(xì)胞腫脹，部分阻塞毛細(xì)血管。結(jié)合病史考慮病理檢查符合AS診 斷。

    AS診斷標(biāo)準(zhǔn)

    1996年Gregory等提出診斷AS的10條標(biāo)準(zhǔn)：

    （1）有腎炎家族史，或先證者的一級親屬或女方的男性親屬中有不明原因的血尿。
    （2） 持續(xù)性血尿，無其他遺傳性腎臟病的證據(jù)（如薄基底膜腎病、多囊腎或IgA腎?。?。
    （3） 雙側(cè)2000~8000 Hz范圍感音神經(jīng)性耳聾，耳聾呈進(jìn)行性，嬰兒早期沒有，但多于30歲前出現(xiàn)。
    （4） COL4A （3、4或5）基因突變。
    （5） 免疫熒光學(xué)檢查顯示，腎小球和皮膚基底膜完全或部分不表達(dá)Alport抗原決定簇。
    （6） GBM 的超微結(jié)構(gòu)顯示廣泛異常，尤其是增厚、變薄和分裂。
    （7） 眼部病變（見圖），包括前圓錐形晶狀體、后囊下白內(nèi)障和視網(wǎng)膜斑點(diǎn)等。
    （8） 先證者或至少2例家系成員逐漸發(fā)展至終末期腎病（ESRD）。
    （9） 巨血小板減少癥或白細(xì)胞包涵體。
    （10） 食管和女性生殖道的彌漫性平滑肌瘤。

    若診斷AS家系，直系家庭成員必須符合4條標(biāo)準(zhǔn)（并不是同一例必須具備所有4條標(biāo)準(zhǔn)），當(dāng)考慮旁系成員或僅表現(xiàn)為不明原因血尿、終末期腎病或聽力障 礙的極個別個體時(shí)應(yīng)十分慎重；若判斷AS家系中家庭成員是否受累時(shí)，如果該個體符合相應(yīng)遺傳型，且符合標(biāo)準(zhǔn)2~10中的1項(xiàng)，可作擬診，符合2項(xiàng)便可診 斷；對于無家族史患者的診斷。至少應(yīng)符合4項(xiàng)指標(biāo)。

    該患兒腎臟病理和電鏡結(jié)果均提示有典型AS改變，結(jié)合患兒家族史及臨床表現(xiàn)，診斷AS尚存在以下疑點(diǎn)

    AS存在三種遺傳方式，最常見的遺傳型是X連鎖顯性遺傳（XD），現(xiàn)已證實(shí)為編碼基底膜Ⅳ型膠原α5鏈基因—COL4A5的突變所致。

    患兒屬于哪種遺傳方式呢

    1. XD:此種遺傳方式最常見，約占AS中的80%,AS基因攜帶者臨床癥狀不顯著，可僅表現(xiàn)為血尿，不伴有腎功能障礙，Ⅳ型膠原纖維檢測可呈陽性表現(xiàn)。本例 患兒及其母親為發(fā)病者，且患兒母親腎臟組織Ⅳ型膠原染色陽性，應(yīng)首先考慮 XD遺傳方式。但是患兒母親病情重，31歲時(shí)便發(fā)生腎功能衰竭，診斷慢性腎臟病4期，與上述AS基因攜帶者臨床表現(xiàn)不符。

    2. 常染色體顯性或隱性遺傳（AR）：約占AS中的10%~15%,這種遺傳方式以COL4A3基因突變居多，由于致病基因在常染色體上，故遺傳與性別無關(guān)， 患者病情輕重也與性別無關(guān)。這就可以解釋患兒母親為什么病情重。但此種遺傳方式發(fā)病率很低，且需要其父親也為病變基因攜帶者才能解釋患兒發(fā)病。

    3. 基因突變：患兒腎臟活檢免疫熒光染色均為陰性，而患兒母親則為IgM3+,C33+,雖然在AS患者中可以出現(xiàn)IgM、C3陽性情況，但呈現(xiàn)3+陽性表現(xiàn) 者鮮有報(bào)道，那么是否可以推測患兒母親并不是AS基因攜帶者，患兒診斷AS與其母發(fā)生腎衰無關(guān)。以上推測需行基因分析以進(jìn)一步協(xié)助診斷。

    患兒皮膚組織、患兒母親腎臟組織的Ⅳ型膠原染色陽性。有資料表明部分XD型男性GBM和皮膚基底膜上，α5染色陽性或弱陽性，其原因可能與基因突變 特點(diǎn)有關(guān)。即免疫熒光顯示α5、α4、α3陽性并不能除外AS診斷，可能是因?yàn)榛純?alpha;5鏈基因突變位點(diǎn)不同造成，某些基因突變位置可能對Ⅳ型膠原分子空間 構(gòu)象影響不大，抗原性仍然存在。另外Ⅳ型膠原分子的三股螺旋結(jié)構(gòu)的形成開始于NC1區(qū)，發(fā)生了突變的α5可能沒有影響在基底膜上形成Ⅳ型膠原分子三股螺旋 結(jié)構(gòu)的起始部分，且保留抗原性。故α5鏈顯示正常，尚不能除外診斷。

    總之AS是一種遺傳性疾病，對于AS的診斷還是要結(jié)合臨床表現(xiàn)、家系調(diào)查、電鏡和Ⅳ型膠原檢測進(jìn)行綜合診斷，對于診斷困難的病例需基因分析予以最終確診，這樣不僅可以確定突變基因特征、遺傳方式，同時(shí)可以進(jìn)行遺傳、生育咨詢。

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