慢性心絞痛是缺血性心臟病的一種常見(jiàn)表現(xiàn)。藥物治療是減少心絞痛發(fā)作，提高患者生活質(zhì)量的主要方法。前面我們講述了常用的標(biāo)準(zhǔn)治療和新興的抗心絞痛治療，本篇將介紹治療心絞痛的試驗(yàn)性藥物。

    續(xù)前篇：

    慢性心絞痛的藥物治療和新興療法（1）

    慢性心絞痛的藥物治療和新興療法（2）

    四、治療心絞痛的試驗(yàn)性藥物

    許多治療方法著眼于不適合血運(yùn)重建的嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈疾病患者，這些患者死亡和再住院風(fēng)險(xiǎn)較高。對(duì)于晚期冠心病和持續(xù)心絞痛患者，優(yōu)化治療顯得尤為可貴。

    （一）Rho激酶抑制劑

    法舒地爾是一種前體藥物，代謝為一種Rho激酶抑制劑hydroxyfasudi.在無(wú)背景治療患者的兩項(xiàng)小型研究中，法舒地爾可顯著改善TED,未改變心律，收縮壓降低。在第三項(xiàng)研究中，125名患者分別接受4種劑量的法舒地爾治療（20mg,40mg,60mg和80mg;每天3次），所有組的每周心絞痛發(fā)作降低約50%,未觀察到劑量效應(yīng)，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。因?yàn)槠淇剐慕g痛作用非常有限，法舒地爾似乎并沒(méi)有增加已接受治療患者的治療作用。

    （二）螯合療法

    螯合療法，重復(fù)應(yīng)用EDTA加維生素療法，在北美地區(qū)用于治療慢性心絞痛。研究還沒(méi)有顯示出通過(guò)延長(zhǎng)TED降低心肌缺血的效果，但一項(xiàng)RCT的預(yù)后數(shù)據(jù)表明，在333例糖尿病患者中需要血管重建者顯著降低（表8）。螯合療法仍然處于試驗(yàn)階段，直到進(jìn)一步研究完成。

    （三）基因治療和干細(xì)胞治療

    近十年，缺血心肌血管結(jié)構(gòu)和側(cè)支血管重建治療難治性心絞痛的進(jìn)展一直受到極大關(guān)注。我們將討論血管生長(zhǎng)因子、基因治療和細(xì)胞療法，這些都可引起血管新生。

    原型的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）可作為蛋白直接應(yīng)用，或與腺病毒載體結(jié)合轉(zhuǎn)染心肌細(xì)胞基因而產(chǎn)生生長(zhǎng)因子。它們通常被注入冠狀動(dòng)脈內(nèi)，但其它途徑也被使用過(guò)，例如心包給藥、逆行冠狀灌注（通過(guò)冠狀竇）或直接心肌內(nèi)注射（導(dǎo)向技術(shù)定位缺血區(qū)域）。雖然冠脈內(nèi)用藥被認(rèn)為是安全的，但迄今為止，沒(méi)有一項(xiàng)試驗(yàn)已明確。

    少數(shù)研究對(duì)難治性心絞痛患者在冠狀動(dòng)脈循環(huán)直接注入生長(zhǎng)因子進(jìn)行了評(píng)估。178例患者接受低或高劑量的重組人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（rhVEGF）注入，隨后3天繼續(xù)注射rhVEGF或接受安慰劑治療。經(jīng)過(guò)120天后，與安慰劑相比，高劑量治療的患者心絞痛發(fā)作減少，但沒(méi)TED無(wú)改善。FGF-2的一項(xiàng)大型RCT研究中，337例接受rhVEGF治療的患者TED沒(méi)有改善，但在90天時(shí)臨床心絞痛顯著改善，而在180天無(wú)改善。這些重組生長(zhǎng)因子的不同結(jié)果表明，其他治療策略應(yīng)為首選。

    幾個(gè)試驗(yàn)試圖通過(guò)向心肌注射腺病毒載體或裸質(zhì)粒來(lái)促進(jìn)血管生成。在血管生成的基因療法（AGENT）研究中，通過(guò)冠狀動(dòng)脈內(nèi)給藥患者的FGF-4附著于腺病毒5載體，顯示出可逆性灌注缺損改善和TED改善的趨勢(shì)。結(jié)合經(jīng)驗(yàn)與安慰劑治療慢性心絞痛，532例患者接受了單次注射附著FGF-4的腺病毒5.女性顯示出顯著的治療獲益，但TED在基因治療與安慰劑治療之間未表現(xiàn)出整體差異。缺血心肌直接注入質(zhì)粒VEGF-A165與安慰劑相比顯示TED的整體改善，但兩項(xiàng)研究均顯示出缺血區(qū)域的改善。雖然這些結(jié)果是令人鼓舞的，但仍需要明確這種方法的安全性。

    治療性血管生成也可以通過(guò)干細(xì)胞來(lái)實(shí)現(xiàn)。骨髓衍生的內(nèi)皮祖細(xì)胞可以遷移和增殖進(jìn)入缺血區(qū)域的內(nèi)皮細(xì)胞，從而引起新血管重建，改善局部缺血。在早期階段1/2試驗(yàn)中，167例難治性心絞痛患者隨機(jī)分配接受安慰劑或兩個(gè)劑量的CD34+干細(xì)胞直接注射到心肌。一項(xiàng)薈萃分析包括了5項(xiàng)應(yīng)用干細(xì)胞在治療難治性心絞痛患者的研究，數(shù)據(jù)顯示結(jié)果相似，未增加不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。隨訪三年，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。一項(xiàng)關(guān)鍵的3期試驗(yàn)采用自體CD34+細(xì)胞注射到心肌，與安慰劑對(duì)比，以12個(gè)月的TED作為主要終點(diǎn)（ClinicalTrials.gov NCT01508910）。

    結(jié) 論

    許多治療方法已被用于降低心肌缺血對(duì)心肌的影響，從而減少心絞痛。我們建議將標(biāo)準(zhǔn)療法和新興療法（圖）組成一個(gè)可能框架。試驗(yàn)性藥物的研究很少，對(duì)長(zhǎng)期安全性和有效性的認(rèn)識(shí)也很少。面臨迫在眉睫的人口老齡化，藥物治療傾向于稱為減少心絞痛的主要方法，迫切需要找到更多、更好的療法。

   

    圖 慢性心絞痛治療和管理的個(gè)體化框架

    選擇生理學(xué)和代謝不相互排斥的藥物，推薦聯(lián)合治療。Bpm:次/分。

    *標(biāo)準(zhǔn)用藥為硝酸鹽、β受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑。

    干新興生理藥物包括伊伐布雷定、尼可地爾、嗎多明；新興代謝藥物包括雷諾嗪、曲美他嗪、哌克昔林、別嘌呤醇。