前言：大多數(shù)單基因糖尿病的異?；蚴?beta;細(xì)胞基因（導(dǎo)致β細(xì)胞功能異常而不是胰島素抵抗），同時單基因糖尿病致病基因的確定也導(dǎo)致某些臨床亞型的發(fā)現(xiàn)。青年發(fā)病成年型糖尿?。∕ODY，Maturity Onset Diabetes of the Young）是常染色體顯性遺傳、非胰島素依賴的早發(fā)型糖尿病，除了MODY，對其他類型的單基因糖尿病的研究也有了一定的進(jìn)展。在此，英國George Eliot醫(yī)院的專家將根據(jù)一位在成年早期當(dāng)作1型糖尿病長期治療的女性資料，談?wù)剢位蛲蛔兲悄虿?yīng)如何識別。

    簡介

    在成人糖尿病人群中， 1 型糖尿病約占5%～10%，而2型糖尿病占了85%以上。自1997年以來，非1型非2型糖尿病已被列入美國糖尿病協(xié)會（ADA）糖尿病分類的其他特殊類型中。

    案例

    1名51歲非洲加勒比裔女性，1980年（21歲）首次懷孕時被確診1型糖尿病，并且自確診之日起一直使用胰島素。在她的病例記錄中沒有其他藥物使用史，也就是說，除了胰島素之外她沒有使用任何藥物。她從未因?yàn)樘悄虿』蚱渌膊∽∵^醫(yī)院。
 

    該患者在20世紀(jì)90年代中期搬到英國居住，在1996年第四次懷孕時來我們糖尿病診所做產(chǎn)前檢查。當(dāng)時她使用Hypurin（高度純化的牛胰島素），在懷孕期間該藥被替換為人胰島素（預(yù)混30R）。妊娠期正常，于1997年5月產(chǎn)下一個健康男嬰。自此之后， 她每年都會來我們糖尿病門診檢查一次， 近幾年的檢查結(jié)果見表1 。1998年～2009年，她的糖化血紅蛋白（HbA1c）波動在7.5%～10.2%。她一直使用Mixtard 30，平均約40U/d（0.6U/kg）。此外，2002年服用過二甲雙胍500 mg BID。然而，因?yàn)楦弊饔?，服用不?年即停藥。加用二甲雙胍期間，血糖控制未見改善。

    該患者2001年的視網(wǎng)膜篩查結(jié)果顯示，右眼糖尿病視網(wǎng)膜病變1級，但一直保持穩(wěn)定。沒有任何腎臟病變的證據(jù)。體重穩(wěn)定，約65kg，BMI為22.5kg/m2，血壓一直正常。無黑棘皮病。2002年膽固醇水平：總膽固醇5.5mmol/L，LDL-C2.6mmol/L，HDL-C 2.6mmol/L，甘油三酯0.7mmol/L，開始使用辛伐他汀40mg（HDL-C水平一直在2mmol/L之上）。

    2009年1月，該患者去美國度假時未攜帶胰島素，胰島素停用3周。令人驚訝的是，患者未見任何不適，也沒有發(fā)生因酮癥入院的情況?；貒?，她因懷疑自己可能根本沒有1型糖尿病而就診。血液檢查顯示C肽水平低于正常（94pmol/L），GAD抗體水平在5 units/ml以下。

    經(jīng)詢問該患者的家族史后得知，她的父母在其60歲時被確診為糖尿?。m然之前已懷疑有糖尿病很長時間了，但并沒有檢查過）。她的姐姐在其40多歲時被確診為糖尿病。她的四個孩子中的兩個已被確診，一個是她的兒子在其十幾歲時被確診，另一個是她女兒在其20歲出頭時被確診。她的女兒并沒有使用胰島素，但其他家庭成員都使用了胰島素。患者的糖尿病家族史見圖1。
 

    總之，這是一個有趣的案例，這位51歲的糖尿病女性患者，既不是1型糖尿病也不是2型糖尿病。原因見表2。
 

    這種非1型非2型糖尿病可能是β細(xì)胞單基因糖尿病基因的一種表形，稱為MODY。最近對患者進(jìn)行了單基因糖尿病基因突變的基因測試，結(jié)果顯示陽性，為HNF1-α基因突變。截至目前，患者仍每天使用兩次胰島素，但我們計(jì)劃讓患者停止使用胰島素，并根據(jù)最近她的基因測試結(jié)果嘗試磺脲類治療（在密切監(jiān)測下）。

    討論

    根據(jù)美國糖尿病協(xié)會（ADA）建議的糖尿病分類（見表3），很明顯，因?yàn)榧易迨泛突虮硇?，病人很可能?beta;細(xì)胞功能遺傳缺陷。
 

    β細(xì)胞單基因糖尿病占糖尿病的1%～2%。β細(xì)胞單基因糖尿病可細(xì)分為“新生兒”和“青少年/成人”兩種類型，這兩種類型在遺傳方面的特征不同。后者過去被稱為MODY，即常染色體顯性遺傳、非胰島素依賴的早發(fā)型糖尿病。

    轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)的β細(xì)胞單基因糖尿病患者，最初發(fā)病時的空腹血糖是正常的，但OGTT葡萄糖負(fù)荷后血糖水平可急劇升高（通常>5mmol/L）。當(dāng)血糖值>8mmol/L時可檢測到血漿C肽，同時還存在胰島素自身抗體。值得注意的是，我們患者的總膽固醇水平處于正常高值（約5.5mmol/L），但HDL-C水平總是在2.0mmol/L以上。HNF1α相關(guān)糖尿病患者的HDL-C往往較高，因?yàn)樵撧D(zhuǎn)錄因子可激活載脂蛋白M的基因編碼區(qū)，后者主要和HDL代謝相關(guān)。因此，它的缺失可能會降低HDL顆粒的清除。

    通過基因檢測確診β細(xì)胞單基因糖尿病是很重要的，這有利于給予正確的治療和判斷預(yù)后、也有利于家族其他成員的篩查。此型糖尿病患者（特別是屬于HNF1α和HNF4α突變的亞型）對磺脲類藥物尤其敏感?；请孱愃幬镒饔糜诨蛲蛔兯斐傻娜毕菹掠危虼四軌虼龠M(jìn)β細(xì)胞分泌胰島素。一項(xiàng)小樣本試驗(yàn)結(jié)果顯示，已知HNF1α突變糖尿病患者從胰島素轉(zhuǎn)為磺脲類藥物治療后的生存時間超過了20年。事實(shí)上，該研究中的大多數(shù)患者在改變治療后HbA1c反而獲得了改善。

    該案例提示我們，明確糖尿病類型非常重要，尤其是對于青年發(fā)病的糖尿病患者。除了獲取詳細(xì)的家族史，各種檢查（如OGTT、C肽、自身抗體和血脂）也有助于判斷糖尿病類型。強(qiáng)烈懷疑β細(xì)胞單基因糖尿病時應(yīng)進(jìn)行基因檢測。