腫瘤抑制基因BRCA1或BRCA2發(fā)生遺傳突變是迄今為止人類遺傳性癌癥風(fēng)險(xiǎn)最常見的一個(gè)促進(jìn)因子，往往在年輕的育齡婦女中引起乳腺癌或卵巢癌。盡管科學(xué)家們?cè)鴩L試在***哺乳動(dòng)物中測(cè)試BRCA基因，以闡明其在調(diào)控與基因組**相關(guān)的一個(gè)修復(fù)過程中所起的作用，卻一直難以做到。

    現(xiàn)在，來自貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心（Beth Israel Deaconess Medical Center，BIDMC）的研究人員報(bào)告稱，發(fā)現(xiàn)了BRCA基因缺失可以加速促癌染色體重排的一個(gè)新機(jī)制。新研究結(jié)果解釋了，喪失BRCA1或BRCA2的功能是如何導(dǎo)致同源重組(HR)受損，并促進(jìn)了有缺陷、易出錯(cuò)的同源重組修復(fù)的。

    發(fā)表在4月28日《自然》（Nature）雜志上的這一研究發(fā)現(xiàn)，有可能最終為臨床醫(yī)生提供有價(jià)值的新信息，幫助他們?cè)诿鎸?duì)意義不明確的BRCA突變時(shí)確定風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)患者治療，并為開發(fā)出抗癌療法提供了一個(gè)潛在的、有價(jià)值的新工具。

    資深作者、BIDMC 癌癥中心乳腺癌腫瘤學(xué)項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)副教授Ralph Scully 博士說：“BRCA基因突變可引起乳腺癌和卵巢癌，在美國(guó)和全球這兩類癌癥累及成千上萬(wàn)的婦女，往往導(dǎo)致正值壯年的這些女性患病。近20年來，科學(xué)家們一直在致力于更好地了解BRCA1和BRCA2的腫瘤抑制功能。”

    在DNA**過程中DNA鏈經(jīng)常出現(xiàn)潛在有害的斷裂。當(dāng)這樣的斷裂發(fā)生之時(shí)**叉會(huì)停頓在DNA損傷位點(diǎn)。如果不能得到適當(dāng)?shù)匦迯?fù)，DNA斷裂會(huì)導(dǎo)致基因組失去穩(wěn)定，引發(fā)癌癥和其他疾病。

    Scully說：“幾年前，我們和其他的研究人員證實(shí)，BRCA1和BRCA2在**停頓位點(diǎn)調(diào)控了同源重組。我們認(rèn)為，這一功能對(duì)于這些基因抑制乳腺癌和卵巢癌至關(guān)重要。然而直到現(xiàn)在，我們才獲得一些必要的工具在分子細(xì)節(jié)上研究***哺乳動(dòng)物細(xì)胞染色體上**叉停頓位點(diǎn)的同源重組過程。”

    為了解決這一問題，論文的第一作者、Scully實(shí)驗(yàn)室的博士后工作人員Nicholas Willis利用在細(xì)菌中進(jìn)化的一種蛋白質(zhì)-DNA復(fù)合物構(gòu)建出了一個(gè)新工具。

    Willis說：“我們發(fā)現(xiàn)可以操控大腸桿菌的Tus/Ter復(fù)合物在小鼠細(xì)胞中誘導(dǎo)位點(diǎn)特異性**叉停頓和染色體同源重組。大腸桿菌這一標(biāo)準(zhǔn)科學(xué)模式生物進(jìn)化出了一種非常簡(jiǎn)單的系統(tǒng)以一種位點(diǎn)特異性的方式捕獲**叉。這一系統(tǒng)是由稱作為Ter位點(diǎn)的短DNA元件所構(gòu)成，這一元件長(zhǎng)度為21-23個(gè)堿基對(duì)，被Tus蛋白緊密結(jié)合。Tus以極高的親和力結(jié)合這些Ter元件，在**叉靠近時(shí)其成為了**叉沿著DNA前進(jìn)的一個(gè)障礙。Tus/Ter有效地設(shè)置了一個(gè)‘路障’，使得**叉停頓。”

    研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)缺失BRCA1或BRCA2時(shí)，在Tus/Ter停頓**叉處觸發(fā)的異常同源重組事件頻率比正常細(xì)胞增高。研究人員知道在這一位點(diǎn)他們觀察到了BRCA基因缺失促進(jìn)癌癥的一個(gè)新的重要過程。

    Scully說，這一研究發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)科學(xué)和臨床之間架起了一座有前景的橋梁。“有時(shí)候遺傳測(cè)序檢測(cè)會(huì)揭示出一種不確定與癌癥相關(guān)的BRCA1或BRCA2突變。往往被描述為‘不確定意義的變異（Variants of Uncertain Significance，VUS）’, 這些突變?cè)诮】祴D女或是罹患乳腺癌或卵巢癌的婦女中都不具有足夠高的頻率。仔細(xì)檢測(cè)BRCA1和BRCA2 VUS突變體的同源重組功能或許可幫助將它們歸類為高風(fēng)險(xiǎn)或低風(fēng)險(xiǎn)組。”

    此外，他補(bǔ)充道，了解在停頓**叉位點(diǎn)同源重組的一些調(diào)控機(jī)制有可能為開發(fā)出一些新型的癌癥療法帶來希望。Scully說：“如果我們能夠利用這一工具來幫助開發(fā)出一些新的癌癥療法，這將是一個(gè)大滿貫。新系統(tǒng)或許還可用于基因組編輯，這被視作是開發(fā)新基因療法的開創(chuàng)性新技術(shù)中。”