心肌纖維化（MF）是指在心肌的正常組織結(jié)構(gòu)中膠原纖維過(guò)量積聚、心臟組織中膠原濃度顯著升高或膠原成分發(fā)生改變。這種病理變化在多種心血管疾病中存在，現(xiàn)認(rèn)為其與心律失常、心功能障礙甚至心臟性猝死密切相關(guān)。心肌纖維化（MF）是指單位質(zhì)量心肌組織中的膠原含量-膠原濃度增加，在形態(tài)上主要表現(xiàn)為間質(zhì)中膠原的異常堆積，生化上則為膠原濃度的顯著增高。它常伴隨風(fēng)濕性心臟病、高血壓、心肌梗死及心力衰竭等疾病。它可引起心肌結(jié)構(gòu)紊亂、組織異質(zhì)性增高，是發(fā)生心律失常的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，也是猝死和慢性心功能不全的潛在危險(xiǎn)因索。心肌纖維化（MF）是一個(gè)復(fù)雜的病理過(guò)程，涉及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）、免疫系統(tǒng)和多種細(xì)胞因子參與，炎癥、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞信號(hào)調(diào)節(jié)等均與其發(fā)生有關(guān)。在不同心臟疾病甚至同種疾病的不同類型心肌纖維化的形成機(jī)制有所不同。近年來(lái)人們?cè)谛募±w維化的藥物治療上進(jìn)行了很多研究，取得了一系列成果，現(xiàn)綜述如下。

    1.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑

    大量研究顯示神經(jīng)、激素系統(tǒng)長(zhǎng)期過(guò)度激活是心肌纖維化（MF）進(jìn)行性發(fā)展的重要原因，調(diào)整交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS是治療心肌纖維化（MF）的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。ACEI是目前治療心肌纖維化（MF）的藥物中研究最多、結(jié)果也較為肯定的一類藥物。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及體外培養(yǎng)的心臟成纖維細(xì)胞（CFs）研究表明，經(jīng)ACEI治療或處理后能減少膠原合成、預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌纖維化（MF）。臨床應(yīng)用ACEI治療的高血壓病患者中血清I型前膠原羧基端肽和Ⅲ型前膠原氨基端肽濃度在治療后恢復(fù)正常水平。近年來(lái)，通過(guò)對(duì)RAAS和內(nèi)皮細(xì)胞及其衍生因子的研究，對(duì)ACEI的作用機(jī)制有了更深入的了解。ACEI抑制循環(huán)中血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的生成而發(fā)揮其抗心肌纖維化（MF）作用的觀點(diǎn)已比較肯定，但亦有其它因素參與。包括：抑制緩激肽的降解，使其濃度增高，進(jìn)而激活一氧化氮、前列腺素I系統(tǒng)；抑制Ang的降解等。在自發(fā)性高血壓大鼠模型中，ACEI可逆轉(zhuǎn)心肌纖維化（MF）及改善左室舒張期功能。Gross等的研究表明ACEI在治療糖尿病大鼠心肌纖維化（MF）時(shí)效果明顯優(yōu)于內(nèi)皮素A受體阻滯劑。ACEI培哚普利（perindopril）能減少轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β1和纖溶酶原激活物抑制劑，從而減輕大鼠心肌纖維化（MF）。

    2.利尿劑

    長(zhǎng)期以來(lái)，由于認(rèn)為ACEI在慢性充血性心力衰竭（CHF）的治療中能使醛固酮（ALD）水平降低，使得醛固酮拮抗劑在治療CHF中的重要意義受到忽視。近年來(lái)大量基礎(chǔ)研究和大型循證醫(yī)學(xué)研究證明，“醛固酮逃逸”現(xiàn)象決定了醛固酮拮抗劑在治療心肌纖維化（MF）中具有不可替代的作用。ALD增加在短時(shí)間內(nèi)可增加心排量，起到代償作用。但是長(zhǎng)期ALD增加卻引起水鈉潴留、電解質(zhì)紊亂，對(duì)心肌肌小節(jié)的數(shù)量、排列及心肌細(xì)胞直徑大小等產(chǎn)生影響，使心肌間質(zhì)和部分血管周?chē)z原聚集，促使心肌纖維化（MF）。造成心室重構(gòu)和動(dòng)脈內(nèi)膜、中膜組織增厚，平滑肌纖維增生，導(dǎo)致心臟舒張和收縮功能進(jìn)行性惡化，大動(dòng)脈順應(yīng)性降低、壓力反射減弱，引起心臟組織的傳導(dǎo)不均一，增加心律失常和猝死的危險(xiǎn)。一項(xiàng)大型、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)對(duì)照研究評(píng)價(jià)醛固酮拮抗劑——螺內(nèi)酯對(duì)重度心衰治療中死亡率和住院率的影響，結(jié)果表明螺內(nèi)酯組總死亡率下降30%，心源性死亡率下降31%；由于心衰惡化死亡和住院率降低32%，有力證明螺內(nèi)酯在慢性心衰病人中的療效。Bos等發(fā)現(xiàn)坎利酸鉀（canrenoatepotassium）作為一種新型的醛固酮受體拮抗劑，與性激素相關(guān)的副作用比螺內(nèi)酯少，可有效地減輕異丙腎上腺素引起的大鼠心肌纖維化（MF）。另一項(xiàng)研究表明長(zhǎng)效袢利尿藥托拉塞米（torasemide）能有效降低慢性心衰患者的I型膠原蛋白的合成，可以逆轉(zhuǎn)心肌纖維化（MF），而另一種長(zhǎng)效袢利尿藥——速尿片卻無(wú)此效果。新的選擇性醛固酮拮抗劑依普利酮（eplerenone）應(yīng)用于臨床，也取得了很好的治療效果。

    3.鈣通道阻滯劑

    有關(guān)鈣通道阻滯劑（CCB）對(duì)心肌纖維化（MF）影響的研究較少。Ramires等發(fā)現(xiàn)CCB可使由ALD或AngⅡ?qū)е略龈叩男募∧z原濃度下降，抑制心肌纖維化（MF）的形成。其具體機(jī)制可能為：細(xì)胞內(nèi)鈣離子作為第二信使，有促進(jìn)CFs增殖的作用；另外，鈣離子還參與某些生長(zhǎng)因子的信號(hào)傳導(dǎo)，而這些生長(zhǎng)因子又促進(jìn)CFs的形成。因而，CCB可抑制CFs的形成，抑制心肌間質(zhì)中膠原的聚積，最終防止和減輕心肌纖維化（MF）。Wahed等的研究表明新型CCB普拉地平（pranidipine）對(duì)心衰具有保護(hù)作用，其機(jī)制主要是抑制TGF-β1,Ⅲ型膠原mRNA的表達(dá)和防止心肌細(xì)胞肥大。

    4.血管緊張素受體阻滯劑

    AngⅡ受體主要有1型（AT1）和2型（AT2）兩種。AT1受體幾乎介導(dǎo)全部受體的生理功能與絕大部分病理功能，因此，阻斷AT1受體是逆轉(zhuǎn)心肌纖維化的一個(gè)重要靶點(diǎn)。

    雖然目前已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，ARB能有效逆轉(zhuǎn)高血壓心臟重構(gòu)，減少或防止心肌纖維化（MF）的發(fā)生，但其作用機(jī)制尚未明確?？赡艿臋C(jī)制為：ARB阻斷AngⅡ受體的AT1亞型，減少AT1受體介導(dǎo)AngⅡ引起的各種有害作用；同時(shí)，反射性增高的AngⅡ?qū)⒆饔糜贏T2受體，并通過(guò)此受體發(fā)揮特別的心臟保護(hù)和改善心功能的作用。ARB坎地沙坦可以下調(diào)I型和Ⅲ型膠原蛋白mRNA的表達(dá)，從而防止狗充血性心衰進(jìn)程中的心肌纖維化（MF）。在大鼠自身免疫性心肌炎后出現(xiàn)的心肌病模型中，ARB纈沙坦可有效地改善血流動(dòng)力學(xué)和病理的改變，這種作用伴有心房利鈉肽mRNA的下降。高血壓患者接受12個(gè)月的氯沙坦治療，發(fā)現(xiàn)氯沙坦可降低血漿中PIP和反應(yīng)I型膠原合成和降解的指標(biāo)PIP／CITP，說(shuō)明氯沙坦有效調(diào)節(jié)I型膠原代謝，預(yù)示它有抑制心肌纖維化和緩解高血壓患者心肌僵硬程度的能力。Lim等給予肥厚型心肌病轉(zhuǎn)基因cTnT-Q（92）大鼠模型AT1受體阻斷劑氯沙坦干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因大鼠心臟中I型膠原容量下降，TGF-β1表達(dá)水平亦下降50％，不僅說(shuō)明AT1受體阻斷劑可逆轉(zhuǎn)心肌纖維化，也證實(shí)了AngⅡ通過(guò)AT1受體介導(dǎo)機(jī)制調(diào)節(jié)TGF-β1形成，及刺激TGF-β1的合成及釋放，Shokei等對(duì)有心肌重構(gòu)的鹽敏高血壓大鼠給予貝那普利和纈沙坦干預(yù)，僅在2種藥物聯(lián)合應(yīng)用的治療組中，左室ET-1水平和羥脯氨酸含量有顯著下降，而大鼠中已上調(diào)的心鈉素（atrialnatriureticpeptide，ANP）的信使核糖核酸下降幅度在聯(lián)合用藥組較單藥物的干預(yù)組更為明顯。

    為了研究小鼠心肌細(xì)胞AT2受體過(guò)度表達(dá)能否通過(guò)一種激肽／一氧化氮（kinin／NO）依賴機(jī)制而減弱AngⅡ誘致的心肌細(xì)胞肥大或間質(zhì)纖維化，轉(zhuǎn)基因或野生型小鼠皮下滴注AngⅡ（1.4mg·kg-1·d-1）或溶媒。轉(zhuǎn)基因小鼠的AT2及AT1比例為22％及37％。AngⅡ使兩種小鼠收縮壓升高相同。AngⅡ使心肌內(nèi)冠脈產(chǎn)生明顯的血管周?chē)w維化，轉(zhuǎn)基因小鼠血管周?chē)w維化受抑制。同時(shí)給予HOE140（一種緩激肽B2受體拮抗劑）或L-精氨酸類似物硝基精氨酸甲酯（L-NAME，一種NO合酶抑制劑），轉(zhuǎn)基因小鼠的血管周?chē)w維化抑制不出現(xiàn)。上述結(jié)果提示刺激心肌細(xì)胞的AT2受體，通過(guò)一種kinin／NO依賴機(jī)制而減弱血管周?chē)睦w維化。但該實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)兩種小鼠心肌細(xì)胞肥大及間質(zhì)纖維化程度有明顯差異。而目前對(duì)AT2受體的作用尚不十分清楚，需要進(jìn)一步的研究。

    5.β-受體阻滯劑

    心肌損傷和纖維化與內(nèi)源性兒茶酚胺增多有關(guān)，如果阻斷腎上腺素受體，則可保護(hù)心肌免受過(guò)量?jī)翰璺影范竞?，減輕心肌纖維化。現(xiàn)在臨床和科研多針對(duì)的是β受體腎上腺素能阻滯劑，可分為3類：選擇性類，針對(duì)β1受體，如美托洛爾；非選擇性類，同時(shí)阻斷β1、β2兩種亞型，如普萘洛爾；對(duì)α1和β受體皆拮抗，如卡維地洛。

    Buchhom等將17例充血性心衰的幼兒分為兩組，一組使用地高辛和利尿劑治療，另一組加用心得安，結(jié)果顯示，聯(lián)用普萘洛爾組較對(duì)照組顯著降低血漿中腎素，并抑制ET-A受體上調(diào)和一些生長(zhǎng)因子基因表達(dá)，從而改善心肌重構(gòu)。給大鼠給予L-NAME抑制一氧化氮合酶，導(dǎo)致其發(fā)生心肌纖維化，而此進(jìn)程可被普萘洛爾和阿替洛爾改善，提示β受體阻滯劑可在治療NO慢性缺乏所導(dǎo)致的心肌纖維化中發(fā)揮作用。由于β受體阻滯劑有負(fù)性肌力作用，有些學(xué)者認(rèn)為心功能儲(chǔ)備很低，心肌纖維化較重的心衰患者不宜使用；但目前約有20個(gè)以上隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)如MERIT-HF、CIBISII等表明長(zhǎng)期應(yīng)用β受體阻滯劑4～12個(gè)月能逆轉(zhuǎn)心室重塑，β受體阻滯劑已從“心力衰竭的禁忌證”轉(zhuǎn)為常規(guī)治療的一部分。

    卡維地洛是一種兼具α腎上腺素能受體阻滯作用的新型非選擇性β受體阻滯劑，具有血管擴(kuò)張?zhí)匦院涂棺杂苫翱寡趸饔玫取？ňS地洛因其獨(dú)特的藥理特性成為臨床和基礎(chǔ)研究中一個(gè)令人矚目的亮點(diǎn)。Grimm等發(fā)現(xiàn)卡維地洛可降低后負(fù)荷增加所致大鼠肥厚心肌中的40％Ⅰ型、60％Ⅲ型膠原和35％纖連蛋白，但對(duì)Ⅳ型膠原和層粘連蛋白無(wú)影響，對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)合成的影響可能是卡維地洛治療充血性心衰的機(jī)制之一。另外，卡維地洛還可通過(guò)抑制血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）對(duì)心肌成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用從而抑制心肌纖維化，這是其他β受體阻滯劑如普萘洛爾和美托洛爾所不具備的作用。

    6.羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（他汀類）

    他汀類藥物為膽固醇合成限速酶羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，抑制HMG-CoA向甲羥戊酸轉(zhuǎn)化，限制膽固醇生成。由于甲羥戊酸參與蛋白質(zhì)的脂質(zhì)修飾、細(xì)胞內(nèi)DNA合成等除了膽固醇以外多種生物學(xué)過(guò)程，所以近年來(lái)，他汀類藥物除了調(diào)脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用外，其抗心肌纖維化的作用越來(lái)越受人們重視。

    Havashidani等也發(fā)現(xiàn)氟伐他汀（10mg·kg-1·d-1）抑制左室膠原酶MMP-2、MMP-13的表達(dá)，減少心臟膠原容積分?jǐn)?shù)，減輕心梗后大鼠心肌肥厚和間質(zhì)纖維化。Bauersaehs等在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)普羅布考顯著抑制心梗后大鼠I型膠原的基因表達(dá)和胎兒基因如β肌球蛋白重鏈的表達(dá)，后者是心肌肥厚的明顯特征，并減少ET-A的合成，改善心梗后的心肌重構(gòu)。肥厚型心肌病的轉(zhuǎn)基因兔子模型服用辛伐他?。?mg·kg-1·d-1）12周后，間質(zhì)膠原容積分?jǐn)?shù)下降44％，此作用可能與下調(diào)活化的胞外信號(hào)調(diào)節(jié)酶（ERK1/2）水平有關(guān)，但尚需進(jìn)一步的臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證該藥療效。

    7.基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑

    心肌間質(zhì)膠原的蓄積是指膠原的合成和降解的比例失調(diào)，包括膠原的過(guò)量生成和膠原的降解抑制，大多數(shù)致纖維化因素都直接或間接與膠原降解系統(tǒng)有關(guān)。近年來(lái)心肌纖維化的研究越來(lái)越關(guān)注細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）降解方面，心梗后大鼠應(yīng)用不抑制基質(zhì)金屬蛋白酶1（MMP-1）的選擇性基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（MMPi）CP-471、474干預(yù)4周后可減輕左室梗死區(qū)變薄和擴(kuò)張程度，預(yù)防梗死區(qū)修復(fù)性纖維化，改善心肌重構(gòu)。值得一提的是在該實(shí)驗(yàn)中，該選擇性的MMPi并不影響新血管的生成。另有實(shí)驗(yàn)證明基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑PD166793（廣譜MMP抑制劑，可抑制MMP-1,-2，-3，-7,-9，和-13）可顯著改善慢性容量負(fù)荷的大鼠模型其心肌重塑過(guò)程，減輕左室肥厚程度，改善左室舒張功能。

    8.內(nèi)皮素受體阻斷劑

    內(nèi)皮素（ET）是一種血管內(nèi)皮收縮因子和血管平滑肌細(xì)胞的有絲分裂原，主要由血管內(nèi)皮合成，可通過(guò)與內(nèi)皮素受體（ETR）結(jié)合參與心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。ETR可分為ET-A、ET-B、ET-C，心血管組織中富含ET-A，如人左室ET-A約占76%。

    醛固酮和高鹽飲食誘導(dǎo)的高血壓大鼠使用ET-A受體拮抗劑BMS182874干預(yù)6周后，不僅可降壓、抗氧化，還可降低大鼠心肌膠原和纖維連接蛋白的聚集，減少細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）表達(dá)，改善左室肥厚和血管重塑。Paul等發(fā)現(xiàn)選擇性內(nèi)皮素A受體阻斷劑和選擇性內(nèi)皮素B受體阻斷劑以及內(nèi)皮素A+B受體阻斷劑都可顯著降低左室膠原密度，且作用相當(dāng)，雖然選擇性ET-B受體阻斷劑對(duì)血流動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著意義的影響，但考慮內(nèi)皮素是通過(guò)ET-B受體激活心肌成纖維細(xì)胞，并且阻斷ET-B可減少ET-B調(diào)節(jié)的醛固酮釋放。

    9.脯氨酰羥化酶抑制劑

    膠原中特有的羥脯氨酸和羥賴氨酸，是前α-肽鏈中脯氨酸和賴氨酸殘基在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中脯氨酰羥化酶和賴氨酰羥化酶作用下羥化而成，因此脯氨酰羥化酶是膠原合成關(guān)鍵酶，抑制其活性可調(diào)節(jié)膠原合成。心梗后48h大鼠接受脯氨酰4-羥化酶抑制劑（P4HI）治療，4周時(shí)治療組（即P4HI組）左室功能顯著優(yōu)于對(duì)照組，左室非梗死區(qū)Ⅰ、Ⅲ型膠原含量遠(yuǎn)低于對(duì)照組，而在梗死區(qū)P4HI組的羥脯氨酸／脯氨酸比例亦下降24％。脯氨酰羥化酶抑制劑可減少心梗后膠原沉積，預(yù)防心梗后心肌纖維化，但有待于臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究。

    10.聯(lián)合用藥方案

    多項(xiàng)研究表明，聯(lián)合使用不同類型的抗心肌纖維化（MF）藥物，其療效要優(yōu)于單用一種藥物。Khan等發(fā)現(xiàn)在心力衰竭的標(biāo)準(zhǔn)治療手段上加用醛固酮受體拮抗劑后，致死率和致殘率都明顯下降。大鼠心肌梗死后聯(lián)用依普利酮和ARB坎地沙坦的療效也明顯優(yōu)于單一療法，這表現(xiàn)在I、Ⅲ型膠原蛋白和心房利鈉肽、腦鈉素的表達(dá)下調(diào)，而且左室功能明顯改善。ACEI恩納普利和坎地沙坦聯(lián)用于狗的心衰模型中，也能取得比單一治療更好的療效，Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白、左室僵硬系數(shù)、膠原容積分?jǐn)?shù)明顯低于對(duì)照組。維生素E與ARB氯沙坦聯(lián)用后，能有效地降低AngⅡ刺激培養(yǎng)的CFs增殖，而且金屬蛋白酶活性也被阻斷。Yoshida等發(fā)現(xiàn)ARB和內(nèi)皮素A型受體拮抗劑聯(lián)用治療心肌纖維化（MF）的效果也較好。

    11.中醫(yī)中藥

    中醫(yī)中藥是我國(guó)醫(yī)學(xué)的瑰寶，有一些能保護(hù)器官及抗纖維化的藥物，其中很多在抗肝纖維化方面進(jìn)行過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察，但在心肌纖維化方面的研究很少。丹參、銀杏葉都已證實(shí)具有抗心肌纖維化的作用。唐忠志等發(fā)現(xiàn)自發(fā)性高血壓大鼠服用丹參和卡托普利12周后，除了降壓作用不明顯外，丹參同卡托普利一樣可減輕大鼠心肌纖維化和冠狀動(dòng)脈周?chē)哪z原纖維，降低心臟局部醛固酮含量，增加NO、超氧化物歧化酶（SOD）含量，并分析其機(jī)制與降低RAAS作用，抗氧化、抗自由基等有關(guān)。陳靜等給予冠心病心絞痛患者口服舒血寧片（含銀杏干浸膏40mg、銀杏黃酮苷9.6mg）4周后與對(duì)照組比顯著降低血漿ET水平，升高NO水平，改善心肌缺血狀態(tài)，預(yù)防心肌纖維化。宋德明等發(fā)現(xiàn)在相同的培養(yǎng)條件下，中、高濃度去甲腎上腺素（100、500μg·L－１）組的膠原濃度有顯著增加，而川芎嗪、丹參在中、高濃度（500、5000mg·L－１和300g·L－１）都有降低心肌成纖維細(xì)胞的膠原蛋白的合成作用，并有劑量依賴傾向。低濃度的川芎嗪、丹參對(duì)NE的促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖效應(yīng)也有明顯的抑制作用。中醫(yī)復(fù)方抗纖維化是一個(gè)很有研究?jī)r(jià)值和應(yīng)用前景的領(lǐng)域，血府逐瘀湯是活血化瘀代表方，采用直接加藥和血清藥理學(xué)方法觀察血府逐瘀湯不僅能抑制心肌成纖維細(xì)胞增殖，且抑制心肌成纖維細(xì)胞分泌膠原作用。因此，相信將來(lái)隨著研究的深入，中醫(yī)中藥會(huì)在抗心肌纖維化治療中發(fā)揮更大的作用。

    12.問(wèn)題與展望

    心肌纖維化近年來(lái)日益受到國(guó)內(nèi)外心血管專家的重視，但有關(guān)其臨床和實(shí)驗(yàn)的研究卻很少報(bào)道。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)其確切的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。雖然目前ACEI類藥物已廣泛用于臨床，但其它的藥物目前尚無(wú)明顯的證據(jù)顯示可以改善心肌纖維化。曲尼斯特（tranilast）是鄰氨基苯甲酸的衍生物，是H1組織胺拮抗劑。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)它還具有抗纖維化、刺激毛發(fā)生長(zhǎng)和抑制膠原合成的作用，而且已用于瘢痕的治療中。Martin等也證實(shí)曲尼斯特通過(guò)下調(diào)TGF-β1而改善糖尿病大鼠心肌纖維化（MF）的病變程度。該藥物能否改善心肌纖維化還有待進(jìn)一步證實(shí)。有不少研究闡述鈣離子拮抗劑能改善心肌纖維化，但目前尚缺少臨床方面的研究，因此尚須進(jìn)一步研究?？偠灾瑢?duì)于心肌纖維化的藥物治療的研究還有很多未知的領(lǐng)域等待我們?nèi)ヌ剿鳌?/p>