作者：徐澤寬

    美國**綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）系由25 個世界知名的癌癥中心所組成的一個非營利聯(lián)盟組織，每年發(fā)布各種惡性腫瘤的臨床實踐指南，得到了全球臨床醫(yī)師的廣泛認(rèn)可和遵循。2015 年1月，NCCN發(fā)布了2015 年V1 版《NCCN 胃癌臨床實踐指南》（以下簡稱《指南》），《指南》的更新內(nèi)容主要通過Pubmed 數(shù)據(jù)庫檢索2013年6月27日至2014年6月27日收錄的關(guān)于人類胃癌的英文文獻(xiàn)，從檢索結(jié)果中選擇Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期臨床試驗和治療指南、隨機(jī)對照試驗、Meta分析、系統(tǒng)綜述及效度研究等文獻(xiàn)。引進(jìn)了新的臨床證據(jù)和標(biāo)準(zhǔn)，對《指南》進(jìn)行修訂。

    2015 年版《指南》在內(nèi)容上基本與前幾版保持一致，但新版《指南》重點突出了個體化治療和系統(tǒng)化治療的模式，主要表現(xiàn)在以下幾個方面：（1）將舊版《指南》的“身體狀況差，不能耐受手術(shù)的病人（medically unfit）”更名為“不適合外科手術(shù)的病人（non-surgical candidate）”,包含了“不能耐受手術(shù)病人”和“能耐受手術(shù)但不愿手術(shù)病人”.此類病人的重新分類，使臨床治療更具人性化，充分尊重病人個人意愿，體現(xiàn)了個體化的治療模式；（2）對于不可切除的進(jìn)展期胃癌、局部復(fù)發(fā)或存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人，把舊版《指南》中姑息性治療方案中的“化學(xué)治療”更改為“系統(tǒng)治療”,系統(tǒng)治療包含了術(shù)前新輔助放化療、手術(shù)治療及術(shù)后放化療等一系列的治療，這一名稱的更改體現(xiàn)了綜合治療的模式；（3）在既往遺傳風(fēng)險評估的基礎(chǔ)上大幅度修改了高風(fēng)險綜合征的評估標(biāo)準(zhǔn)，同時新增加了“腫瘤風(fēng)險評估”和“遺傳學(xué)咨詢”的內(nèi)容，這兩部分內(nèi)容的修訂為腫瘤的個體化治療提供了理論基礎(chǔ)，同時也強(qiáng)調(diào)在人群中進(jìn)行健康教育，努力做到胃癌的“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”,提高全民預(yù)防腫瘤的意識，逐步降低進(jìn)展期胃癌的發(fā)病率。

    本文對比2014 年版《指南》，主要介紹2015 年版《指南》具體內(nèi)容上的修訂并做解讀。

    2015 年版《指南》仍推薦外科手術(shù)是早期胃癌的主要治療方法。術(shù)前應(yīng)用CT 掃描（胸部、腹部和盆腔）對病變范圍進(jìn)行臨床分期，可聯(lián)合或不聯(lián)合內(nèi)鏡超聲（EUS）。手術(shù)的首要目的是達(dá)到切緣陰性的完全切除（R0 切除），腫瘤的完整切除需要有足夠切緣（≥ 4 cm）。遠(yuǎn)端胃癌首選胃次全切除術(shù)，這種手術(shù)治療的預(yù)后與全胃切除術(shù)相似，但并發(fā)癥顯著減少[1].近端胃切除術(shù)和全胃切除術(shù)均適用于近端胃癌，但術(shù)后通常發(fā)生營養(yǎng)障礙。關(guān)于淋巴結(jié)的清掃，在亞洲，胃切除術(shù)聯(lián)合D2 淋巴結(jié)清掃術(shù)是根治性胃癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式；而在歐美國家，D2 淋巴結(jié)清掃術(shù)僅作為推薦但并非必須?，F(xiàn)已達(dá)成普遍共識認(rèn)為淋巴結(jié)的清掃數(shù)需達(dá)到15 枚或者更多，這樣才有利于腫瘤分期。《指南》不推薦行預(yù)防性的脾切除及胰腺切除聯(lián)合D2 淋巴結(jié)清掃術(shù)，只有當(dāng)脾門受侵犯時才行脾切除術(shù)。隨著手術(shù)設(shè)備的改進(jìn)及手術(shù)技能的提高，腹腔鏡胃癌根治術(shù)得到廣泛開展。但腹腔鏡下實施胃癌根治術(shù)仍然存在爭議。2015 版《指南》對這一問題仍未作出明確建議，仍然需要大規(guī)模的隨機(jī)臨床研究明確該手術(shù)方式的可行性及安全性。

    對于R0 切除術(shù)后T2N0 的病人，新版《指南》推薦定期觀察或?qū)Σ糠植∪讼冉o予5-FU±甲酰四氫葉酸或卡培他濱，再輔以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的放化療，最后以5-FU±甲酰四氫葉酸或卡培他濱治療。部分病人是指具有高風(fēng)險的胃癌病人，包括：腫瘤分化程度差、脈管侵犯、神經(jīng)侵犯，還包括2015 年版《指南》新增的“<50 歲未進(jìn)行D2 根治術(shù)的病人”.對于R0 切除術(shù)后T2N0 的病人，2015 版《指南》還新增：“D2 根治術(shù)后病人，化療可作為一種選擇”.

    2015 年版《指南》在外科手術(shù)治療上重新規(guī)范了“不可根治性切除的標(biāo)準(zhǔn)”:（1）局域進(jìn)展期胃癌，影像學(xué)檢查高度懷疑或經(jīng)活檢證實的腫瘤侵犯腸系膜根部淋巴結(jié)或腹主動脈旁淋巴結(jié)；腫瘤侵犯或包繞主要大血管（脾血管除外）。（2）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或腹膜種植（包括腹水脫落細(xì)胞陽性）。

    2015 年版《指南》去除“淋巴結(jié)第3 站和第4 站（N3、N4）”的概念，因為在2015年版《指南》中把遠(yuǎn)處的陽性淋巴結(jié)（N3和N4 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）認(rèn)為是腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，不屬于局域進(jìn)展的范疇。Lee 等[2]的研究認(rèn)為，胃癌病人肝十二指腸淋巴結(jié)群不應(yīng)屬于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)群。研究發(fā)現(xiàn)有肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但沒有其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人5 年存活率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于Ⅳ期胃癌病人，同時發(fā)現(xiàn)有肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Ⅰ——Ⅲ期病人與沒有肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Ⅲ期病人相比，兩者在5 年存活率上沒有顯著差別。

    2 胃癌遺傳風(fēng)險評估

    2.1 修改了高風(fēng)險綜合征的評估標(biāo)準(zhǔn)包括以下內(nèi)容[3]:

    （1）在家族中有相關(guān)胃癌基因的突變。（2）有1 名<40 歲的家族成員診斷為胃癌。（3）在一級或二級親屬中有2 名家族成員診斷為胃癌，其中有1 名<50 歲。（4）在一級或二級親屬中有3 名家族成員（不考慮年齡）診斷為胃癌。（5）有1 名<50歲的家族成員同時診斷為胃癌和乳腺癌。（6）有1 名家族成員診斷為胃癌，同時在一級或二級親屬中又有1 名診斷為乳腺癌，其中1 名<50 歲。

    2.2 新增加“腫瘤風(fēng)險評估”和“遺傳學(xué)咨詢” 在評估和咨詢過程中應(yīng)詳細(xì)詢問以下內(nèi)容：（1）詳細(xì)的家族史。（2）詳細(xì)的病史及手術(shù)史。（3）直接檢測相關(guān)基因的表達(dá)。（4）社會心理的評估及支持。（5）風(fēng)險咨詢。（6）進(jìn)行相關(guān)疾病知識的教育。（7）基因測試的結(jié)論。（8）知情同意。

    2.3 將“家族**肉?。‵AP）”列為可增加胃癌風(fēng)險相關(guān)的遺傳性癌癥易感綜合征之一FAP 是一種常染色體顯性遺傳病，本病特點是結(jié)直腸內(nèi)出現(xiàn)大量的腺瘤樣息肉，這種息肉在35——40 歲時可進(jìn)展為結(jié)直腸癌。FAP 的息肉在結(jié)直腸外表現(xiàn)主要分布在胃、十二指腸及十二指腸壺腹部等上消化道[4].胃息肉大約90%為良性非腺瘤樣胃底腺樣息肉，這些病人中大約有50%的病人合并有FAP,然而胃息肉中有10%是胃腺瘤樣息肉，最終會演變成為胃癌。這種演變過程常見于亞洲的FAP 病人。有文獻(xiàn)報道亞洲患有FAP的病人發(fā)生胃癌的風(fēng)險是正常人的3 倍，但是西方國家FAP的病人沒有類似的胃癌高風(fēng)險[4].

    沒有明確的證據(jù)支持胃息肉病人需要進(jìn)行FAP 的篩查。但是，由于FAP 病人會增加發(fā)生十二指腸癌風(fēng)險，所以，行十二指腸鏡檢查的同時可行胃檢查。如果可行的話，在胃內(nèi)發(fā)現(xiàn)胃腺瘤樣息肉或非胃底腺樣息肉時，可在內(nèi)鏡下對胃息肉進(jìn)行處理。如果病人胃息肉不能在內(nèi)鏡下處理且經(jīng)活檢證實為高度異型增生（HGD）或浸潤性癌，這類病人應(yīng)該行胃切除術(shù)[5].內(nèi)鏡應(yīng)作為監(jiān)測和處理胃息肉病變的一種方法。

    3 全身系統(tǒng)性治療

    2015 年版《指南》對于全身治療的原則刪除了以下內(nèi)容：（1）對于局限性食管胃或胃賁門腺癌，應(yīng)首選術(shù)前化放療；（2）術(shù)前化療作為系統(tǒng)治療的一個可選方案，但不作為首選。

    2015 年版《指南》對于局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療方案部分進(jìn)行了修改。

    3.1 一線治療方案“氟尿嘧啶聯(lián)合伊立替康”治療，證據(jù)水平從2A 級升至為1 級?；贕uimbaud 等[6]的Ⅲ期的隨機(jī)開放的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，“氟尿嘧啶聯(lián)合伊立替康（FOLFIRI）”方案對于進(jìn)展期胃癌和進(jìn)展期食管胃結(jié)合部腫瘤在治療失敗時間（TTF）上明顯優(yōu)于“表柔比星+順鉑+卡培他濱（ECX）”（P =0.008），中位無進(jìn)展生存期（PFS）、中位生存期（OS）和客觀反應(yīng)率兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。FOLFIRI 方案具有更好的耐受性。新版《指南》推薦的使用劑量：伊立替康180 mg/m2,靜脈注射，第1 天給藥，甲酰四氫葉酸400 mg/m2 靜脈注射，第1 天給藥，氟尿嘧啶400 mg/m2,快速靜脈輸注，第1 天給藥；氟尿嘧啶1200 mg/（m2·d），在治療第1 天和第2 天持續(xù)靜脈滴注，以上治療14 d 為1 個周期[6].

    3.2 二線治療方案《指南》把“雷莫蘆單抗+紫杉醇”作為首選方案進(jìn)行推薦，證據(jù)水平為1 級。雷莫蘆單克隆抗體IgG1 作用靶點為血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2），能阻止配體結(jié)合和受體介導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞信號通路的激活[7].Wilke 等[8]發(fā)表的隨機(jī)對照雙盲的Ⅲ期臨床試驗（**NBOW）發(fā)現(xiàn)，“雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇”與“安慰劑聯(lián)合紫杉醇”相比，可顯著延長中位生存時間（9.6 個月vs 7.4個月，P=0.017），認(rèn)為其能成為一個治療晚期胃癌的新二線方案。2015 年版《指南》推薦的使用劑量：雷莫蘆單抗8 mg/kg,靜脈注射，第1 天和第15 天給藥，紫杉醇80 mg/m2靜脈注射，第1、8、15 天給藥，以上治療28d 為1個周期[8].

    3.3 對于二線治療方案中的單藥治療方案包括多西紫杉醇、紫杉醇、伊立替康，證據(jù)水平從2A 級升至為1 級。

    Ford 等[9]發(fā)表的Ⅲ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)食管胃腺癌對鉑和氟尿嘧啶產(chǎn)生耐藥性時，單藥多西紫杉醇可作為食管胃腺癌的一個有效的二線治療方案。研究顯示，與84 例僅接受最佳支持治療的病人相比，84 例接受多西他賽治療的病人的總生存期顯著延長（5.2 個月vs. 3.6 個月）。而且本項研究還顯示，接受多西他賽二線化療者的生活質(zhì)量優(yōu)于不接受二線化療者。2015 年版《指南》推薦的使用劑量：多西紫杉醇75——100 mg/m2,靜脈注射，第1 天給藥，21 d 為1個周期。

    Hironaka 等[10]發(fā)表的Ⅲ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，紫杉醇與伊立替康在晚期胃癌二線治療中，中位總生存期（OS）、中位無進(jìn)展生存期（PFS）和客觀反應(yīng)率等方面兩者之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，毒副反應(yīng)可耐受。認(rèn)為兩種單藥都是晚期胃癌的合理的二線治療方案。2015 年版《指南》推薦的使用方法和劑量：（1）紫杉醇135——250 mg/m2,靜脈注射，第1天給藥，21 d 為1 個周期；（2）紫杉醇80 mg/m2,靜脈注射，第1、8、15 天給藥，28 d 為1 個周期。

    Sym 等[11]發(fā)表的Ⅱ 期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，伊立替康（CPT-11）單藥作為二線化療藥治療進(jìn)展期胃癌，其有效性及耐受性與伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶/亞葉酸（mFOLFIRI）相似。Thuss-Patience 等[12]發(fā)表的Ⅲ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，伊立替康在治療轉(zhuǎn)移性或進(jìn)展期食管胃結(jié)合部腺癌或胃腺癌中，與“最佳支持治療”相比，其能延長總的生存期。2015年版《指南》推薦的使用方法和劑量：（1）伊立替康250——350 mg/m2,靜脈注射，第1 天給藥，21 d 為1 個周期；（2）伊立替康150——180 mg/m2,靜脈注射，第1 天給藥，14 d 為1 個周期；（3）伊立替康125 mg/m2,靜脈注射，第1 天和第8 天給藥，21 d 為1 個周期。

    4 放療

    放療（術(shù)前、術(shù)后或姑息性放療）是胃癌綜合治療的一部分。胃癌術(shù)前放化療的臨床價值目前尚不清楚，有待進(jìn)行更大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)臨床試驗加以明確。

    2015 年版《指南》修改了以下內(nèi)容：（1）增加了PET 作為治療前后的腫瘤應(yīng)答的評估方法。2015 年版《指南》在放療的治療原則中提到，對于胃癌病人進(jìn)行放療前應(yīng)盡可能明確腫瘤靶體積（target volume），所以，2015 年版《指南》中增加了PET 檢查方法。（2）修改了放療時對正常組織放療劑量的**。①治療計劃中必須減少不必要的放療耐受劑量對正常組織的損傷。肝臟：平均接受劑量≤25Gy,如60%體積的肝臟接受放療劑量<30Gy;腎臟：一側(cè)腎臟的2/3體積<20Gy;脊髓<45Gy;心臟的1/3 體積<40Gy,盡量使左心室的劑量降到最低；肺放射體積與劑量應(yīng)降到最低。②普遍認(rèn)為，在實際的臨床治療中可適當(dāng)超過《指南》推薦的放療劑量。（3）在治療劑量中增加了“對切緣陽性的病人應(yīng)增加放療劑量使其能增加陽性切緣部位的放射劑量”.《指南》增加的內(nèi)容只是作為專家推薦，證據(jù)級別為2A,所以該結(jié)論還需要有高質(zhì)量的臨床證據(jù)來證實。

    隨著近幾年生物醫(yī)學(xué)及醫(yī)療設(shè)備和技術(shù)的進(jìn)步，治療指南也從最初的大眾化治療方式逐漸演變成現(xiàn)在的個體化治療模式，從以往單一的手術(shù)治療到現(xiàn)今的系統(tǒng)化治療，這些治療方式的改變提高了胃癌病人的存活率。我國胃癌的發(fā)病率高于世界其他國家，進(jìn)展期胃癌所占比例最大，面對這一現(xiàn)狀，我們不但要學(xué)習(xí)歐美及日本在胃癌診療上的先進(jìn)理念，同時迫切需要根據(jù)我國實際情況獲得的高水平的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來制定我國胃癌的治療規(guī)范與指南，指導(dǎo)臨床醫(yī)生進(jìn)行胃癌診治。

    摘自：中國實用外科雜志2015年5月第35卷第5期