作者：唐旭東 張路 劉鋒

    作者單位：中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院血液科 北京中醫(yī)藥大學(xué)管理學(xué)院

    同種異體造血干細(xì)胞移植是治愈骨髓增生異常綜合征（myelodysplasticsyndrome,MDS）的有效途徑，但死亡率很高。目前新批準(zhǔn)了用于治療MDS的新藥，何時(shí)應(yīng)進(jìn)行同種異體HSCT還待商榷，HSCT前應(yīng)用這些藥物的時(shí)機(jī)也需要討論。已證明HSCT可以治愈重型再生障礙性貧血（SAA），但新診斷的患者中HLA相合的同胞供者僅占1/4.SAA早期進(jìn)行無(wú)關(guān)供者 HSCT會(huì)隨著此技術(shù)不斷成熟而越來(lái)越被接受。

    1、MDS的移植：與非HSCT比較

    回顧性分析提示，適合進(jìn)行HSCT的MDS患者（基于年齡、合并疾病和供者狀態(tài)），HSCT優(yōu)于非 HSCT.但是，存在固有偏倚。而且如生活質(zhì)量等是不能進(jìn)行回顧分析的。

    Platzbecker等比較了 60-70歲MDS患者進(jìn)行同種異體HSCT和DNA去甲基化治療的差異。在這一分析中，HSCT的治療優(yōu)勢(shì)出現(xiàn)在治療后2年，多因素Cox回歸分析顯示HSCT后1年以上總生存期明顯延長(zhǎng)（危險(xiǎn)比= 0.3,P=0.007）。有趣的是，移植組的早期生存率并未降低，這否定了以早期高死亡率換取同種異體 HSCT成功的說(shuō)法。

    比回顧性研究更重要的是非隨機(jī)對(duì)照研究，但目前僅有一項(xiàng)已經(jīng)完成。Robin等引用了 2013年美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)中一項(xiàng)法國(guó)的研究結(jié)果。在這項(xiàng)研究中，納入了高危和中危-II的MDS（IPSS）、伴全血細(xì)胞減少和染色體改變的中危-I MDS患者。其他轉(zhuǎn)化的MDS或慢性粒單核細(xì)胞白血?。╟hronicmyelomonocytic leukemia,CMML）也納入了研究。

    在尋找供者的過(guò)程中，根據(jù)臨床醫(yī)生的判斷選擇非 HSCT治療。對(duì)于有合適供者伴骨髓原始細(xì)胞≤10%的患者應(yīng)用減低劑量預(yù)處理（RIC）移植；而無(wú)合適供者或骨髓原始細(xì)胞≥10 %者不能應(yīng)用以上治療。研究把符合HSCT條件的患者分成有合適供者組（129例）、無(wú)合適供者組（34例）。對(duì)有合適供者的MDS患者， 70.5 %進(jìn)行了 HSCT.相比于無(wú)合適供者的患者，配型全相合的供者移植后生存期明顯延長(zhǎng)（P=0.03），這一優(yōu)勢(shì)在隨訪2.5年后更加明顯。

    目前還沒(méi)有比較HSCT患者與非HSCT患者治療結(jié)果的臨床研究，而且看起來(lái)不太可能進(jìn)行移植研究的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。

    2、HSCT的最佳時(shí)間

    因?yàn)槟壳皟H有HSCT可以治愈MDS,而且HSCT明顯提高總生存期，所以確定應(yīng)用HSCT的時(shí)間非常重要。低危MDS患者在疾病早期生活質(zhì)量很高，沒(méi)有輸血壓力或嚴(yán)重感染，可能需要早期進(jìn)行HSCT,但沒(méi)有前瞻性研究證實(shí)其有效性。因此，有些研究者利用Markov模型幫助確定MDS患者進(jìn)行HSCT的最佳時(shí)間。Markov模型的數(shù)據(jù)來(lái)自前瞻性和回顧性試驗(yàn)以及大型數(shù)據(jù)庫(kù)，從統(tǒng)計(jì)學(xué)上模擬假設(shè)的前瞻性研究結(jié)果。

    10年前，第一個(gè)確定MDS患者進(jìn)行HSCT最佳時(shí)間的Markov模型著重于強(qiáng)調(diào)移植的骨髓抑制作用。這一分析利用幾個(gè)數(shù)據(jù)源，認(rèn)為對(duì)于低危和中危-I MDS患者，HSCT應(yīng)盡量延后。但是，對(duì)中危-II和高危MDS患者，在確診后盡快進(jìn)行HSCT者的生存期明顯優(yōu)于延后HSCT的患者。當(dāng)患者年齡在40歲以下時(shí)，早期HSCT的優(yōu)勢(shì)更明顯。當(dāng)將生活質(zhì)量的因素納入考慮范圍后，以上推薦的治療措施仍適用。

    因?yàn)镸DS患者多數(shù)為老年人，使清髓HSCT應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)大大增加。與清髓HSCT相比，RICHSCT更安全，使患者生存期超過(guò)80歲。但是，DNA去甲基化藥物增加了除支持治療外患者的選擇，使RICHSCT的療效評(píng)價(jià)變得復(fù)雜。

    最近完成的針對(duì)500多例60——70歲老年人RICHSCT和非HSCT治療方案的比較發(fā)現(xiàn)，中危-II和高危 MDS患者應(yīng)盡早進(jìn)行移植，低?；颊邞?yīng)盡可能進(jìn)行非 HSCT.Alessandrino等最近應(yīng)用連續(xù)時(shí)間多狀態(tài) Markov模型，納入>1100例MDS患者，比較了 HSCT 與支持治療的療效差異。推薦在MDS患者由低危向中危-I進(jìn)展或從低危向中危（IPSS積分系統(tǒng)）轉(zhuǎn)化時(shí)進(jìn)行HSCT是最佳時(shí)機(jī)。但是，這一分析基于所有患者發(fā)病時(shí)都是低危，而且按由低危到高危進(jìn)展的假設(shè)。

    雖然以上2個(gè)分析推薦高?；颊哌M(jìn)行HSCT, Brand等認(rèn)為這些模型所據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)不正確，最重要的是，在HSCT前存在不能控制的危險(xiǎn)。他們利用自己的多狀態(tài)決策模型觀察規(guī)模更小的隊(duì)列研究，共384例，包括HSCT時(shí)74例原始細(xì)胞>20%,29例診斷急性髓系白血?。ˋML）。研究者未說(shuō)明HSCT的優(yōu)勢(shì)，而且發(fā)現(xiàn)移植相關(guān)的死亡率高。

    3、HSCT前治療

    HSCT在MDS治療中的地位已經(jīng)確立，但HSCT前的治療還不確定。很多回顧性分析評(píng)價(jià)了 HSCT前去甲基化藥物治療和AML誘導(dǎo)化療效果。盡管大多數(shù)分析都提供可比較的基線和疾病特征，但是還沒(méi)有指標(biāo)用以判斷一種治療優(yōu)于其他治療。最大的回顧性研究納入163例接受了阿扎胞苷、白血病形式的誘導(dǎo)化療或聯(lián)合以上2種治療后進(jìn)行HSCT的患者。阿扎胞苷和誘導(dǎo)化療組相比，二者在復(fù)發(fā)率、非復(fù)發(fā)死亡率、無(wú)事件生存或總生存率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（盡管在HSCT前同時(shí)應(yīng)用阿扎胞苷和誘導(dǎo)化療的患者預(yù)后更差）。

    來(lái)自西雅圖的一項(xiàng)相似但規(guī)模更小的研究提示，HSCT前的治療中，阿扎胞苷略優(yōu)于誘導(dǎo)化療，可能是因?yàn)闇p毒的原因。但是這2項(xiàng)研究并沒(méi)有這些患者所來(lái)自的潛在進(jìn)行HSCT人群的任何信息，這一群體中可能有不進(jìn)行HSCT的患者，因?yàn)槿绻麤](méi)有這些信息，評(píng)價(jià)2種治療就失去了意義。要確定HSCT前何種方案更佳，需要對(duì)HSCT前的患者進(jìn)行隨機(jī)化的初始治療。而且，如果更正式，需要有無(wú)治療組作為對(duì)照，因?yàn)檎l(shuí)也不能確定HSCT前到底需不需要任何治療。在回顧性分析中，HSCT前進(jìn)行阿扎胞苷與無(wú)治療相比無(wú)任何優(yōu)勢(shì)；但是這也同樣存在選擇偏倚。在缺少前瞻性研究的情況下，在可接受的毒性和血細(xì)胞減少的前提下，我們推薦HSCT前進(jìn)行阿扎胞苷或地西他濱治療。之后每2個(gè)化療周期進(jìn)行1次骨髓穿刺以評(píng)價(jià)療效。一旦有合適供者，只要患者骨髓原始細(xì)胞計(jì)數(shù)<10%,可以進(jìn)行RICHSCT.

    總之，MDS的同種異體HSCT—直被廣泛認(rèn)為是疾病的治愈方式。隨著人口老齡化和MDS疾病越來(lái)越常見(jiàn)，HSCT —直在應(yīng)用，特別是對(duì)年老的患者，這在 20年前簡(jiǎn)直是不可能的。進(jìn)行HSCT的時(shí)機(jī)選擇一直是這一研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

    4、SAA的移植

    相比于MDS而言，對(duì)SAA的同種異體HSCT的認(rèn)識(shí)更趨統(tǒng)一。目前認(rèn)為HSCT在SAA診斷后越早進(jìn)行越好，因?yàn)檩斞獣?huì)對(duì)HSCT產(chǎn)生不利影響。國(guó)際輸血和骨髓移植研究協(xié)會(huì)（CIBMTR）（個(gè)人組織）在2008年至2011年報(bào)告了近200例HLA相合MDS患者的 HSCT,都以鈣梏抗劑作為移植物抗宿主?。℅VHD）的基礎(chǔ)預(yù)防措施。這項(xiàng)研究納入病例少，但足以證明這一方案對(duì)治療SAA的重要性。

    鑒于免疫抑制治療時(shí)間長(zhǎng)，復(fù)發(fā)率高，對(duì)于有合適同胞供者的初發(fā)SAA,HSCT是最佳選擇。這一結(jié)論很大程度上以既往的證據(jù)為基礎(chǔ)，但近期一篇Cochrane協(xié)作網(wǎng)的綜述提出，與免疫抑制治療相比，匹配相關(guān)供者的同種異體HSCT未有任何優(yōu)勢(shì)。盡管預(yù)處理方案有毒副作用，但患者可獲長(zhǎng)生存。同基因移植的效果更佳。但是，僅有小于25 %的SAA患者可以找到HLA相合的相關(guān)供者，因此需要選擇其他替代治療。

    總之，當(dāng)患者沒(méi)有匹配的HLA相關(guān)供者時(shí)選擇免疫抑制治療，對(duì)于免疫抑制治療無(wú)效的患者可以選擇同種異體HSCT.在這種情況下，同種異體HSCT患者與進(jìn)一步的免疫抑制治療或支持治療患者相比具有更長(zhǎng)的生存期。隨著近10年來(lái)HLA配型、支持治療和常規(guī)移植技術(shù)的進(jìn)步和完善，有學(xué)者提出可以進(jìn)行年齡較大、有HLA匹配的同胞供者的HSCT.更重要的是，他們就是否需要在SAA早期進(jìn)行同種異體HSCT 提出觀點(diǎn)?；仡櫺苑治鲋赋?，盡管應(yīng)用多變量回歸分析顯示，應(yīng)用HLA匹配相關(guān)供者的HSCT預(yù)示更好的療效，但HLA匹配相關(guān)和無(wú)關(guān)供者HSCT具有相同的長(zhǎng)生存期。

    為了提高SAA患者HSCT的療效，研究者提出2個(gè)方案。第一個(gè)方案是預(yù)處理方案中加用氟達(dá)拉濱，這樣可以減少環(huán)磷酰胺的用量。第二個(gè)方案是尋找T細(xì)胞清除的藥物。在一項(xiàng)納入83例患者的比較環(huán)磷酰胺（200 mg/ kg）+抗胸腺細(xì)胞球蛋白（anti-thymocyteglobulin,ATG）與環(huán)磷酰胺（100mg/kg）+氟達(dá)拉濱+ATG的隨機(jī)研究中，Kim等提出低劑量環(huán)磷酰胺組減少預(yù)處理方案相關(guān)的毒副反應(yīng)，但不降低療效。同時(shí)，BMT CTN正在完成一項(xiàng)氟達(dá)拉濱和ATG并聯(lián)合環(huán)磷酰胺的研究，試圖確定不降低療效的環(huán)磷酰胺的最小用量（BMT CTN研究0301）。

    早期的結(jié)果提示，在無(wú)關(guān)供者移植過(guò)程中需要一定劑量的環(huán)磷酰胺，因?yàn)?例未應(yīng)用環(huán)磷酰胺患者均出現(xiàn)移植失敗。但是， 150mg/kg的環(huán)磷酰胺劑量與非復(fù)發(fā)的高死亡率相關(guān)。其他研究選擇應(yīng)用抗CD52單抗alemtuzumab替換ATG作為SAA同種異體HSCT的預(yù)處理方案。 Marsh等報(bào)道alemtuzumab與環(huán)磷酰胺、氟達(dá)拉濱聯(lián)合作為SAA的HSCT預(yù)處理方案，獲得了長(zhǎng)生存和低慢性 GVHD 發(fā)病率。

    盡管針對(duì)MDS和SAA的非HSCT治療獲得了進(jìn)展，但在HSCT領(lǐng)域的進(jìn)展更大，可能歸功于HLA配型、RIC的推廣和HSCT的支持治療的進(jìn)步。總之，HLA 匹配的相關(guān)和無(wú)關(guān)供者HSCT會(huì)成為大多數(shù)高危MDS 和初發(fā)SAA的治療選擇。