異位妊娠最早由Busiere于1693年在巴黎為一名被處**的囚犯尸檢中發(fā)現(xiàn)，英格蘭的Gifford在1731年作了更完善的報(bào)道。他描述了異位妊娠（ectopic pregnancy）是受孕卵種植在子宮腔外的情況，并已逐漸被認(rèn)為是一種較嚴(yán)重的妊娠并發(fā)癥之一。今天異位妊娠可通過(guò)具有高敏感性和快速的β-HCG分析和腹部或**超聲檢查的協(xié)助而達(dá)到早期診斷。治療方法也由傳統(tǒng)的手術(shù)治療逐步發(fā)展到積極的保守治療，未破裂的早期異位妊娠保守治療一般都能成功，尤其對(duì)于需要保留輸卵管維持生育力的病人。醫(yī)生必須保持對(duì)異位妊娠的高度警覺(jué)性，認(rèn)識(shí)早期診斷和處理的重要性。下面主要介紹異位妊娠的藥物治療。

    【相關(guān)藥物】

    1.甲氨蝶呤（Methotrexate）

    MTX是一種十分有效的葉酸拮抗劑，可以抑制雙氫葉酸還原酶，阻止嘌呤和嘧啶的合成，從而干擾DNA的合成和細(xì)胞倍增，用于殺滅異位妊娠中的滋養(yǎng)細(xì)胞，是治療異位妊娠的首選化學(xué)劑，在對(duì)用MTX治療妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病的病人長(zhǎng)期隨訪中表明，生殖道畸形，自然流產(chǎn)或化療后繼發(fā)腫瘤并無(wú)增加。單個(gè)療程病人中毒性作用發(fā)生率為20%——30%,但是在多個(gè)療程的病人中毒性作用較常見(jiàn)。

    2.氟尿嘧啶（Fluorouracil）

    是一種滋養(yǎng)細(xì)胞高度敏感的藥物，通過(guò)影響DNA的合成，從而抑制滋養(yǎng)細(xì)胞生長(zhǎng)，致滋養(yǎng)細(xì)胞死亡。妊娠時(shí)滋養(yǎng)細(xì)胞處于增殖狀態(tài)，對(duì)5-FU更加敏感。5-FU殺胚作用確切，但對(duì)輸卵管組織卻無(wú)破壞作用，病灶吸收后，輸卵管保持通暢。

    3.米非司酮（Mifepristone）

    為作用于受體水平的抗孕酮類(lèi)藥物，其靶器官是蛻膜，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合孕酮受體而阻斷孕酮作用引起蛻膜的變性，核分裂減少，繼而導(dǎo)致絨毛組織變性，蛻膜壞死，體內(nèi)HC***平下降；米非司酮在作用于蛻膜的同時(shí)也能達(dá)到下丘腦和垂體水平，導(dǎo)致LH水平下降，從而繼發(fā)卵巢黃體溶解。最近，就米非司酮對(duì)絨毛組織的研究發(fā)現(xiàn)，米非司酮可使絨毛蛻變或合體滋養(yǎng)細(xì)胞固縮，胞漿稀少及空泡變，或滋養(yǎng)細(xì)胞稀疏并伴有絨毛間質(zhì)水腫。間質(zhì)內(nèi)血管消失或間質(zhì)纖維細(xì)胞增生、絨毛周?chē)w維蛋白樣物質(zhì)沉積。提示米非司酮對(duì)絨毛的影響，除繼發(fā)于蛻膜損傷外，可能尚直接作用于滋養(yǎng)細(xì)胞。因此，米非司酮應(yīng)用于異位妊娠保守治療的成功可能在于異位妊娠的蛻膜、絨毛變性，從而導(dǎo)致異位妊娠胚胎死亡，而被吸收。

    4.天花粉（Trichosanthin）

    天花粉結(jié)晶能使滋養(yǎng)層細(xì)胞核回縮、碎裂，以致結(jié)構(gòu)消失，造成孕囊形態(tài)上或功能的改變，可用于早期異位妊娠的保守治療。

    5.前列腺素（慎用）

    前列腺素F2α或15-甲基前列腺素F2α。早期體外應(yīng)用前列腺素研究表明，它可產(chǎn)生較強(qiáng)的輸卵管肌層收縮，另外，前列腺素促使黃體衰竭。

    【選用原則】

    異位妊娠藥物保守治療病例選擇標(biāo)準(zhǔn)為：

    （1）患者無(wú)明顯內(nèi)出血；

    （2）B超檢查提示受累輸卵管直徑<3.5cm,輸卵管無(wú)明顯破裂；無(wú)嚴(yán)重感染；（3）β-HCG<2000IU/L;

    （4）對(duì)所采用藥物無(wú)任何禁忌證，如肝腎功能正常等。

    β-HC***平>3000IU/L,超聲顯示有胎心搏動(dòng)和后陷凹游離液體（意味著輸卵管破裂的征象）是禁忌證，雖然有些病人用藥物治療也可獲得成功，但這些病人需要非常密切的監(jiān)測(cè)并同時(shí)伴有隨時(shí)手術(shù)的危險(xiǎn)性。

    【注意事項(xiàng)】

    1.MTX

    注射劑10mg/瓶、25mg/瓶、50mg/瓶、100mg/瓶。是目前被公認(rèn)的治療異位妊娠的首選藥物，其用法包括系統(tǒng)性治療，單劑量治療和局部注射治療。

    （l）系統(tǒng)性治療：MTX 1mg/kg肌內(nèi)注射，第1、3、5和7天，并給甲酰四氫葉酸鈣（CF） 0.1mg/kg肌內(nèi)注射，第2、4、6和8天組成。

    （2）單劑量治療：是目前較流行的方法，它包括MTX 150mg單次肌內(nèi)注射，預(yù)期的副作用也減少，且不需要用CF.

    （3）局部注射：MTX 20mg經(jīng)**超聲監(jiān)控下或腹腔鏡下進(jìn)行局部注射。其理論上優(yōu)于系統(tǒng)治療。在局部注射后，MTX在種植部位的濃度比在系統(tǒng)性治療后高出幾倍，毒性也小。然而Chiff等評(píng)價(jià)了在局部輸卵管注射后MTX的藥物動(dòng)力學(xué)，他們發(fā)現(xiàn)在局部注射后MTX血清高峰水平與相似藥物劑量肌注的病人比較沒(méi)有明顯的下降。另外，實(shí)際成功率較低，Carsom和Bus的總結(jié)提示直接輸卵管注射僅83%是成功的。

    MTX有關(guān)的不良反應(yīng)可分為藥物副作用和治療副作用。藥物副作用包括；惡心、嘔吐、口腔炎、腹瀉、胃痛和頭暈。也可發(fā)生肝轉(zhuǎn)氨酶上升。一些反應(yīng)如骨髓抑制，光感過(guò)敏、胸膜炎、肺炎和脫發(fā)可發(fā)生在用較大劑量者，但在治療異位妊娠中很少用此劑量。MTX的治療副作用包括：腹痛加?。òl(fā)生在2/3的病人中），通常發(fā)現(xiàn)在注射后的2——3天，可能由于妊產(chǎn)物從種植部位分離所致，它不同于輸卵管破裂，屬中度、局限性疼痛（持續(xù)24——48小時(shí)），并且與急性腹痛或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定性的體征無(wú)關(guān)。

    應(yīng)用MTX的禁忌證包括：MTX過(guò)敏、哺乳期、免疫缺陷、酒精中毒、酒精性肝病、腎、肝或血液等的功能失調(diào)。

    2.氟尿嘧啶

    注射劑：250mg/支。

    靜脈滴注用法：按1g/d加入10%GS 500ml內(nèi)靜脈緩慢滴注，6——8小時(shí)滴完，連續(xù)6——8天為一療程。切忌滴速過(guò)快，速度過(guò)快可導(dǎo)致嚴(yán)重的毒副作用，除骨髓抑制外，可引起口腔炎、惡心嘔吐或腹瀉，偶可引起偽膜性腸炎。

    局部注射法：在腹腔鏡下，于病變輸卵管孕囊表面局部穿刺，注入5-FU 250mg,術(shù)后觀察血壓、脈搏、體溫和體征，24小時(shí)下床活動(dòng)。

    3.米非司酮

    片劑：25mg/片，10mg/片。

    用法：米非司酮100——150mg/d,口服3天為一療程，在治療過(guò)程中，患者發(fā)生**流血，量雖不多但不易止血，這除與異位妊娠所致宮內(nèi)膜變化以外，米非司酮促使內(nèi)源性前列腺素合成增加，引起子宮收縮也是**流血原因之一，且作用持久，故在停用米非司酮后止血方法除刮宮術(shù)及使用一般止血藥物外，給予消炎痛、雙氯滅痛等以對(duì)抗此作用而達(dá)到止血目的。注意米非司酮僅用于MTX聯(lián)合治療或用于血β-HCG輕微升高者。

    副作用：抗糖皮質(zhì)激素作用；胃腸道反應(yīng)、**流血、其他如皮疹、發(fā)熱、潮紅、過(guò)敏反應(yīng)極少出現(xiàn)。

    禁忌證為：嚴(yán)重的心血管、呼吸、消化、內(nèi)分泌疾病；腎上腺皮質(zhì)功能不全；青光眼、哮喘；妊娠劇吐；煙酒嗜好。

    4.天花粉（臨床不常用）

    用法：結(jié)晶天花粉2.4mg肌內(nèi)注射；加用**5mg共3天。每6小時(shí)測(cè)血壓、觀察副反映情況，7天后若HCG定量無(wú)明顯下降，再追加使用天花粉1次，因天花粉為植物異性蛋白，可有過(guò)敏反應(yīng)，目前臨床較少用于治療異位妊娠。

    5.前列腺素

    經(jīng)腹腔鏡用前列腺素F2α7.5——10mg或15-甲基前列腺素F2α75mg直接注射至輸卵管妊娠部位，副作用包括心律失常、肺水腫、繼發(fā)惡性高血壓及胃腸道癥狀。

    【建議】

    1.選用藥物治療異位妊娠前，必須詳細(xì)告知病人危險(xiǎn)性、優(yōu)點(diǎn)、副作用和藥物治療失敗的可能性，輸卵管妊娠破裂需要手術(shù)的可能性。病人應(yīng)知道有關(guān)輸卵管妊娠破裂的癥狀和體征，有明顯的腹痛或觸痛，多量**流血、頭暈、心動(dòng)過(guò)速、心悸或暈厥應(yīng)即刻與醫(yī)生聯(lián)系。

    2.在接受治療后4——7天，若血β-HCG下降≤15%,表示治療失敗，此時(shí)需重復(fù)治療或建議手術(shù)。

    3.治療期間嚴(yán)密觀察血壓、脈搏、腹痛、**出血等情況，若出現(xiàn)急性腹痛或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定建議手術(shù)。

    4.特殊部位妊娠的治療

    如宮頸妊娠、卵巢妊娠、殘角子宮妊娠及腹腔妊娠，20世紀(jì)80年代多用手術(shù)治療，近年來(lái)保守治療逐漸用來(lái)治療某些宮頸妊娠及卵巢妊娠。但應(yīng)強(qiáng)調(diào)保守治療需嚴(yán)格選擇病例，并應(yīng)嚴(yán)密觀察。

    5.持續(xù)性異位妊娠

    在異位妊娠保守性手術(shù)后可留有殘留的滋養(yǎng)組織。雖然手術(shù)后β-HC***平最初下降，然而其水平會(huì)慢慢上升，最終出現(xiàn)癥狀。持續(xù)性異位妊娠的診斷是通過(guò)手術(shù)后6——8天起最初測(cè)定的血β-HCG和以后每2天間隔測(cè)定所作出。治療可包括期待療法（如病人無(wú)癥狀），MTX單次注射。再次手術(shù)有時(shí)需要除去有功能的滋養(yǎng)層組織，手術(shù)后應(yīng)隨訪β-HC***平，證實(shí)β-HCG濃度已下降同時(shí)不伴有妊娠狀況。