用利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿和強(qiáng)的松（R-CHOP）方案治療的彌漫大型B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者的長期無病生存率是65%。然而，對(duì)于復(fù)發(fā)或難治性疾病的患者則前景堪憂。Leandro Cerchietti、Ari Melnick和同事提供的證據(jù)表明，通過改進(jìn)頑癥病人的療效，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（DNMTI）可能是一條途徑。

DLBCL細(xì)胞具有異常的甲基化模式和快速增殖，促使作者調(diào)查了一種DNMTI，地西他賓，對(duì)細(xì)胞活性和化療增敏的作用。對(duì)由30個(gè)DLBCL細(xì)胞系形成的組進(jìn)行的分析發(fā)現(xiàn)了8個(gè)細(xì)胞系具有一種下降水平的5-甲基胞嘧啶，并且作為對(duì)低濃度地西他賓的響應(yīng)，皆死于細(xì)胞凋亡。此外，作為在免疫功能低下小鼠中的一種異種移植物，這些細(xì)胞系中的一個(gè)的生長被地西他賓的治療所抑制。

對(duì)地西他賓敏感的4個(gè)DLBCL細(xì)胞系也對(duì)阿霉素（一種R-CHOP方案藥物）敏感。地西他賓和阿霉素的混合使用導(dǎo)致了在所有4種細(xì)胞系中的細(xì)胞殺傷，當(dāng)與單獨(dú)一種藥物進(jìn)行比較時(shí)，混合使用更有效地抑制了小鼠中4種細(xì)胞系中的一種作為已經(jīng)建立的異種移植物的生長。因此，低劑量的地西他賓單獨(dú)能夠誘發(fā)甲基化變化，這對(duì)于少量敏感細(xì)胞是致命的，并能夠協(xié)同地增加這些細(xì)胞對(duì)阿霉素的敏感性。那么大多數(shù)DLBCL細(xì)胞系如何呢（作者發(fā)現(xiàn)它們對(duì)于由地西他賓或阿霉素中的一種導(dǎo)致的細(xì)胞死亡有抵抗作用）？

作者將兩株從難治的DLBCL病人處建立的細(xì)胞系暴露在低劑量地西他賓的延長（5天）治療下。細(xì)胞經(jīng)歷了DNA低甲基化，并表現(xiàn)出增殖速度減慢，于此一道的還有衰老的證據(jù)。衰老的細(xì)胞已知對(duì)阿霉素敏感，并且這些細(xì)胞系在用阿霉素之前對(duì)地西他賓5天的暴露大幅增加了它們對(duì)這種化療藥物的敏感性。重要的是，對(duì)建立在這些細(xì)胞系中的一個(gè)的異種移植物的生長的有效抑制只有當(dāng)?shù)匚魉e在阿霉素治療后被使用了10天才是明顯的，這意味著延長用DNMTI的預(yù)處理對(duì)于在化學(xué)抗性細(xì)胞中誘導(dǎo)化學(xué)敏感性是非常重要的。

為了更好地了解通過DNMTI在化療增敏中起作用的機(jī)制，作者分析了基因表達(dá)，并在化學(xué)抗性和化學(xué)敏感的DLBCL細(xì)胞系中研究了DNA甲基化的情況；9個(gè)基因在化學(xué)耐藥細(xì)胞系中再現(xiàn)了超甲基化，作者更進(jìn)一步調(diào)查了SMAD1，這是因?yàn)樗鼘?duì)于化療導(dǎo)致的敏感具有影響。當(dāng)化療耐藥DLBCL細(xì)胞系暴露在地西他賓5天后，SMAD1甲基化水平出現(xiàn)了下降，并且SMAD1轉(zhuǎn)錄水平出現(xiàn)了增加。為什么SMAD1表達(dá)敏感細(xì)胞對(duì)化療出現(xiàn)了一種增加？作者發(fā)現(xiàn)，SMAD1蛋白質(zhì)水平的增加與由骨形態(tài)生成蛋白或轉(zhuǎn)變生長因子-β誘發(fā)的生長停滯的重建聯(lián)系在一起。

作者把他們新的認(rèn)識(shí)應(yīng)用在臨床上，并治療了12個(gè)病人——在標(biāo)準(zhǔn)的R-CHOP方案開始之前的5天里利用劑量逐漸增加的DNMTI阿扎胞苷。盡管12個(gè)病人中的11人被判定具有高復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，然而11個(gè)病人還是實(shí)現(xiàn)了完全的響應(yīng)，同時(shí)10個(gè)病人在隨后的13個(gè)月中保持在一個(gè)中位的緩解期。來自6名病人的數(shù)據(jù)表明，SMAD1的甲基化在阿扎胞苷的治療后出現(xiàn)了下降。此外，對(duì)在阿扎胞苷治療之前及之后建立的來自一名病人體內(nèi)的細(xì)胞的化學(xué)敏感性進(jìn)行的比較展示了化學(xué)敏感性僅僅在治療之后出現(xiàn)了增加。作者希望他們的數(shù)據(jù)能夠帶來更大的試驗(yàn)，從而在未來建立利用基于后生療法的策略來克服化療耐藥性。