一、外科放射導(dǎo)向的概念及應(yīng)用歷史

    近年來由于核醫(yī)學(xué)顯像診斷技術(shù)的發(fā)展，放射導(dǎo)向技術(shù)在腫瘤外科的應(yīng)用有了很大的進步。放射導(dǎo)向外科（radioguided surgery，RGS）已成為外科學(xué)中的一門分支學(xué)科。

    RGS主要應(yīng)用放射性同位素的示蹤技術(shù)為腫瘤外科手術(shù)中正確尋找病灶、判定病灶切除范圍、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)合隱匿病灶的判斷等方面提供有效的幫助，使手術(shù)的完整性得到很大提升。另外，RGS在手術(shù)取樣活檢中對病灶的定位及取樣靶點的確定等也具有很重要的價值。

    RGS最先由美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Selverstone等使用32P作為放射導(dǎo)向劑，成功切除腦瘤，至今已有60余年歷史。20世紀(jì)50年代為了適應(yīng)放射導(dǎo)向技術(shù)在外科手術(shù)中的應(yīng)用，成功研制了手術(shù)用的微型γ射線探測器（gamma detection probe）。1956年美國田納西州醫(yī)學(xué)院的橡樹嶺核研究所Harris等第一個用Probe，以131I為示蹤導(dǎo)向劑，手術(shù)中成功切除甲狀腺殘留組織。進入80年代，由于單克隆抗體-腫瘤特異性的標(biāo)志物迅猛發(fā)展，用同位素標(biāo)記單克隆抗體作手術(shù)導(dǎo)向有很多報道，掀起這一波高潮的是1984年美國俄亥俄州大學(xué)的Aitkon等。他用131I標(biāo)記多克隆CEA抗體作手術(shù)導(dǎo)向，切除結(jié)腸癌獲得成功。然而隨著放射免疫顯像的深入研究，人們對其特異性和臨床應(yīng)用產(chǎn)生質(zhì)疑，所以用單克隆抗體作手術(shù)導(dǎo)向也逐漸消退。

    20世紀(jì)90年代，美國伯林頓的佛蒙特大學(xué)醫(yī)學(xué)院Krag等使用99mTc標(biāo)記放射性膠體用于乳腺癌患者前哨淋巴結(jié)導(dǎo)向手術(shù)獲得成功，此后，放射導(dǎo)向技術(shù)在腫瘤前哨淋巴結(jié)的探查方面應(yīng)用越來越多，起先對淺表腫瘤（如乳腺癌、甲狀腺癌、黑色素瘤）的前哨淋巴結(jié)尋找及手術(shù)切除，后引申到深部腫瘤（如胃癌、結(jié)直腸癌等）前哨淋巴結(jié)的尋找和切除。前哨淋巴結(jié)的臨床應(yīng)用已成為外科放射導(dǎo)向技術(shù)發(fā)展的最重要方向之一。21世紀(jì)PET和PET/CT已成為探查腫瘤的重要醫(yī)學(xué)影像手段，因此18F-FDG在腫瘤外科手術(shù)中也得到有效的應(yīng)用。

    縱觀RGS應(yīng)用史，可得出以下幾個觀點：
    （1）放射性核素顯像診斷技術(shù)與外科放射導(dǎo)向技術(shù)兩者平行發(fā)展。
    （2）RGS的發(fā)展與腫瘤特異性標(biāo)志物的開發(fā)緊密相關(guān)。單克隆抗體為導(dǎo)向劑一度掀起了放射免疫導(dǎo)向外科（radioimmuoguided surgery，RIGS）的熱潮；放射性膠體的應(yīng)用形成了放射導(dǎo)向前哨淋巴結(jié)活檢（radioguided seatinel lymph node biopsy，RGSLNB）——外科導(dǎo)向技術(shù)的重要分支；PET形成了18F-FDG定向外科技術(shù)（18F-FDG directed surgery，F(xiàn)DGDS）。
    （3）RGS技術(shù)的臨床價值是：
    ①在手術(shù)中迅速發(fā)現(xiàn)病灶，切除病灶，亦對有否殘存病灶加以確定，因此縮短了手術(shù)時間，提高了手術(shù)的完整性和成功率。
    ②對異位病灶（如甲狀腺、甲狀旁腺、嗜鉻細胞瘤等），轉(zhuǎn)移性腫瘤，轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的術(shù)中定位及確定具有重要的臨床價值。
    ③對腫瘤的壞死組織與活性組織的鑒別。

    RGS使用的導(dǎo)向劑對目標(biāo)靶——具有生物活性的腫瘤組織，可特異性親和并被攝取，而對壞死組織不親和，不被攝取。因此，在手術(shù)中可識別腫瘤壞死組織與活性組織。

    二、RGS的應(yīng)用現(xiàn)狀

    （一）關(guān)于微型放射探測器

    手術(shù)使用probe根據(jù)所用的放射導(dǎo)向藥物的核素輻射能量不同來進行選擇。probe可分三種：即β-probe、γ-probe和超高能的PET-probe。發(fā)射β射線的藥物選用β-probe（如32P標(biāo)記藥物）；發(fā)射γ射線（如131I、123I、99mTc等標(biāo)記藥物）選用γ-probe；使用18F、124I等標(biāo)記藥物要選用PET-probe。

    用得較多的γ-probe有兩種：一種是閃爍晶體探測器（常用NaI和CSI作為晶體）。它具有靈敏度高，可測能量范圍大的優(yōu)點，缺點是體積較大，重量較重。另一種是半導(dǎo)體探測器，優(yōu)點是體積小，重量輕，缺點是靈敏度低，僅用于低能射線探測。

    （二）臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

    RGS在外科手術(shù)應(yīng)用中有以下幾種應(yīng)用技術(shù)。

    1.RGSLNB：

    這是目前應(yīng)用最多的一項技術(shù)。特別是在乳腺癌手術(shù)中，腫瘤被手術(shù)切除后，對醫(yī)師來說最重要是判斷有否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、往哪組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、現(xiàn)轉(zhuǎn)移最前面的淋巴結(jié)是哪個。RGSLNB有助于解答這些問題。

    前哨淋巴結(jié)的測定具有重要的臨床意義：
    （1）按TNM結(jié)果評估病程期。
    （2）確定手術(shù)方案。
    （3）幫助指導(dǎo)放療計劃。
    （4）了解內(nèi)乳淋巴結(jié)深度，有助于電子束治療。

    RGSLNB有助于手術(shù)的完整性和徹底性。

    RGSLNB方法：在手術(shù)前1～6h注射99mTc-s膠體，劑量報道最低為0.1mCi，最高為10mCi。注藥方法有三種，即患側(cè)乳房的腫瘤上方皮下或皮內(nèi)注射、患側(cè)乳房腫瘤內(nèi)注射和患側(cè)乳房腫瘤周圍組織內(nèi)注射。理論上腫瘤內(nèi)注射方法最合理，與淋巴液流向一致，但缺點是注藥穿刺進程中可能造成瘤細胞的污染。許多報道均采用患側(cè)乳房腫瘤上方皮下或皮內(nèi)注射。手術(shù)使用probe按放射性強弱可得到一幅淋巴結(jié)圖譜，然后制訂淋巴結(jié)清掃手術(shù)方案。

    黑色素瘤也是RGSLNB應(yīng)用的一個重要疾病。黑色素瘤有以下幾種類型：淺表型（65%）；淋巴結(jié)型（25%）；惡性雀斑型（5%）和肢體著斑狀（5%）。該病的療效取決于病程的判斷及皮膚侵入深度與范圍和淋巴結(jié)受累情況。黑色素瘤5年生存率取決于腫瘤厚度：<1.5mm，90%患者無轉(zhuǎn)移；4mm厚度則50%患者有轉(zhuǎn)移；>4mm則10%患者有遠處轉(zhuǎn)移。RGSLNB對SLN檢出陽性率可達98%，而傳統(tǒng)的藍染法僅27.3%。

    操作方法：在手術(shù)前1～6h皮內(nèi)注射99mTc-s膠體0.4～1mCi，一般采用病灶周圍或病灶內(nèi)四點不同方位（即東、南、西、北）注射法。在手術(shù)前也可先進行一次淋巴顯像，大致了解有否淋巴轉(zhuǎn)移和前哨淋巴結(jié)的方位。手術(shù)中借助probe可實時探測放射性得到受累淋巴結(jié)圖，然后決定手術(shù)方案。

    2.RGS在甲狀旁腺手術(shù)中的應(yīng)用：

    近年來RGS在甲狀旁腺手術(shù)中的應(yīng)用尤為突出。使用γ-probe做甲狀旁腺外科手術(shù)，其優(yōu)點：
    （1）方法簡便，縮短手術(shù)時間。γ-probe可正確引導(dǎo)外科醫(yī)師發(fā)現(xiàn)病灶部位。手術(shù)切口小，因此也稱為最小創(chuàng)傷放射導(dǎo)向甲狀旁腺切除術(shù)（minimaggy-invasive radioguided parathyroid surgery，MIRP），手術(shù)成功率達95%以上。
    （2）γ-probe有助于評估手術(shù)摘除病變組織的完整性。使用RGS技術(shù)，在手術(shù)中除了可快速發(fā)現(xiàn)術(shù)前診斷的病灶，還可發(fā)現(xiàn)術(shù)前未發(fā)現(xiàn)的隱匿性病灶，特別是對于甲狀旁腺增生病灶的發(fā)現(xiàn)很敏感，這在術(shù)前影像診斷中往往為陰性?，F(xiàn)在對于手術(shù)摘除病變組織的完整性評估方法是：摘除病灶后即刻測定血PTH值，比術(shù)前測定值下降50%以上為手術(shù)完整；未降50%說明尚有隱匿性病灶存在。
    （3）γ-probe有助實現(xiàn)：①最小手術(shù)切口，最小手術(shù)損傷；②縮短手術(shù)時間、麻醉時間和住院時間；③減輕術(shù)后疼痛；④切口小，實現(xiàn)最好美容效果；⑤降低醫(yī)療費用。
    注：RGSLNB：放射導(dǎo)向前哨淋巴結(jié)活檢；RIME：放射導(dǎo)向外科手術(shù)中病灶邊緣評估；RIGS：放射免疫導(dǎo)向外科；FDGDS：18F-FDG導(dǎo)向外科；RGS：放射導(dǎo)向外科

    RGS在甲狀旁腺手術(shù)中的應(yīng)用方法有兩種：
    （1）同日法（same-day）：
    ①手術(shù)前3h靜脈注射99mTc-MIBI20～25mCi，注藥后30min及2h完成甲狀旁腺早時相和延遲相的顯像，根據(jù)顯像結(jié)果在病變部位的體表皮膚處作一標(biāo)志。利于手術(shù)切口部位的確定。
    ②注藥后3h手術(shù)，切口為2cm。
    ③用probe分別探測甲狀腺、脂肪和淋巴結(jié)本底，以顯像陽性病灶的相對對側(cè)甲狀腺部位作為本底較為合適。也有報道以甲狀腺峽部放射性作為本底。
    ④探測高放射性甲狀旁腺組織校準(zhǔn)為高于甲狀腺本底20%為陽性病灶。
    ⑤切除病灶并即刻測定PTH值。切除病灶平均19min，整個手術(shù)時間平均為48min。
    （2）隔日法（separate-day）：
    ①手術(shù)前日做常規(guī)99mTc-MIBI甲狀旁腺顯像，并在陽性病灶的頸部部位作一標(biāo)志；
    ②手術(shù)前1～2h靜脈注射99mTc-MIBI10mCi。
    ③進手術(shù)室后測甲狀腺本底，一般選甲狀腺峽部部位為臟器本底；
    ④術(shù)中用probe測高于本底20%為不正常甲狀旁腺，并記錄未切除的病灶（in vivo）計數(shù)；
    ⑤病灶切除后測離體腺體（ex vivo）計數(shù)，一般高于本底20%的病灶可不做冰凍切片。

    RGS對異位高功能甲狀旁腺組織的定性定位診斷應(yīng)用價值更高，甲狀旁腺在胚胎發(fā)育中隨胸腺下降而發(fā)生異位。異位甲狀旁腺常發(fā)生在頸動脈鞘內(nèi)、甲狀腺內(nèi)、氣管食管溝內(nèi)和縱隔內(nèi)。在診斷異位高功能甲狀旁腺組織方面，X線、CT只能作解剖定位診斷，但99mTc-MIBI甲狀旁腺顯像不僅能作定位診斷也能作定性診斷，所以RGS對于異位甲狀旁腺手術(shù)具有很重要的意義。RGS可在手術(shù)中迅速發(fā)現(xiàn)病灶，以最小的創(chuàng)傷，最短的手術(shù)時間切除病灶。在異位甲狀旁腺的手術(shù)中一般采用99mTc-MIBI作放射導(dǎo)向劑，操作與上述甲狀旁腺常規(guī)方法相同。近年也有用18F-FDG作放射導(dǎo)向劑的報道。一般在手術(shù)前1～2h靜脈注射18F-FDG5mCi，手術(shù)中使用PET-probe進行探測。

    三、RGS的發(fā)展方向

    1.放射導(dǎo)向劑的開發(fā)：RGS已有60余年的歷史，發(fā)展起伏跌宕，開發(fā)的關(guān)鍵在于放射性示蹤劑。對于示蹤劑，要求對靶目標(biāo)（手術(shù)切除病灶）有很高的特異親和性。至今所用的對腫瘤組織親和的示蹤劑18F-FDG、99mTc-MIBI、單克隆抗體等；用于前哨淋巴結(jié)探測的示蹤劑（如99mTc-標(biāo)記的膠體等）均特異性不高，與靶目標(biāo)的親和力不強。對靶目標(biāo)特異性強、親和力高的放射示蹤劑的開發(fā)是RGS和核素顯像診斷技術(shù)發(fā)展的重要課題。

    2.RGS要有效服務(wù)于微創(chuàng)手術(shù)：RGS要有效服務(wù)于微創(chuàng)手術(shù)需取決于三個問題：即提供最合適的切口位置；選用最小的切口和最短的手術(shù)時間。目前RGS對某些手術(shù)，如：甲狀旁腺手術(shù)、甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶手術(shù)等能提供一定的幫助，但對于較大手術(shù)的幫助則較小。因此提供優(yōu)良的放射導(dǎo)向劑和提供較小型高靈敏的probe是有效服務(wù)于微創(chuàng)手術(shù)的重要研究方向。

    3.RGS與SLN：現(xiàn)在RGS用于前哨淋巴結(jié)探查較多，也是提高手術(shù)完整性的重要方面?，F(xiàn)在用于SLN手術(shù)的示蹤劑99mTc標(biāo)記的膠體，它對于轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)與正常淋巴結(jié)的鑒別缺乏特異性，它主要還是反應(yīng)淋巴流向來間接判斷前哨淋巴結(jié)的位置，它不能使臨床醫(yī)師得到一幅腫瘤病灶轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)圖譜，只能得到一幅腫瘤組織淋巴液流向的簡圖，這離要以最小的創(chuàng)傷完成轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的清掃距離尚大。因此開發(fā)一種高特異高親和病變淋巴結(jié)而且又有隨淋巴液流動的導(dǎo)向劑是非常關(guān)鍵的課題。

    綜上所述，RGS在外科領(lǐng)域中是具有發(fā)展?jié)摿Φ囊粋€分支學(xué)科，對指導(dǎo)外科手術(shù)、制訂手術(shù)方案具有較高的臨床價值，相信隨著放射導(dǎo)向劑的不斷開發(fā)和probe儀器的不斷改良，其應(yīng)用的前景會越來越廣。