摘要：

結(jié)核分枝桿菌（MTB）是泌尿生殖系統(tǒng)疾病的一種未被充分認(rèn)識(shí)的病因。IgA 腎病 （IgAN） 是全球腎小球腎炎的主要原因，已被描述為播散性 MTB 感染的罕見后果。在本病例報(bào)告中，我們介紹了與MTB相關(guān)的IgAN。在MTB流行地區(qū)，腎活檢發(fā)現(xiàn)IgAN時(shí)應(yīng)促使對(duì)MTB進(jìn)行全面檢查，以增加IgAN緩解的機(jī)會(huì)并防止不當(dāng)使用免疫抑制。

案例展示：

一名41歲男性，既往健康，有2年的全身癥狀（發(fā)熱、體重減輕和盜汗）進(jìn)行性惡化和干咳病史。此外，他還發(fā)現(xiàn)慢性下背痛進(jìn)行性惡化，無感覺或運(yùn)動(dòng)影響，右拇趾有疼痛性不愈合潰瘍。在此期間，他多次到當(dāng)?shù)爻跫?jí)衛(wèi)生保健診所就診，在那里他用痰液Gene Xpert（GXP）測(cè)試進(jìn)行了兩次MTB測(cè)試，結(jié)果均為陰性。他接受了對(duì)乙酰氨基酚、非甾體抗炎藥（NSAID）和抗菌霜治療腳趾潰瘍的對(duì)癥治療。

他第一次接觸我科是通過血管外科門診，在那里他被診斷為右拇指不愈合的潰瘍。血液檢查顯示炎癥標(biāo)志物顯著升高（紅細(xì)胞沉降率>130 mm/hr（正常范圍：小于20 mm/hr）和C反應(yīng)蛋白113 mg/ml（正常范圍：小于10 mg/ml））。免疫球蛋白A（IgA）水平升高至6.2 g/L（正常范圍：0.7-4 g/L），我們的實(shí)驗(yàn)室無法測(cè)量循環(huán)的IgA-MTB抗原復(fù)合物?？姑撗鹾颂呛怂崦窧輕度升高，為259 IU/ml（正常范圍：小于200 IU/ml），自身免疫抗體組合（抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體和抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體）呈陰性。人類免疫病毒（HIV）、乙型和丙型肝炎病毒以及梅毒檢測(cè)均呈陰性。對(duì)于尿蛋白-肌酐比值（uPCR）升高至0.242 g/mmol，因此要求腎臟科會(huì)診。

臨床檢查發(fā)現(xiàn)他血壓正常，無發(fā)熱，惡病質(zhì)，無外周淋巴結(jié)病或水腫。觸診胸椎時(shí)發(fā)現(xiàn)壓痛，無相關(guān)神經(jīng)學(xué)影響。在試紙上，他有3+白細(xì)胞和3+紅細(xì)胞，而尿液顯微鏡檢查顯示無細(xì)菌培養(yǎng)生長(zhǎng)的顆粒管型。圖1胸部X線片，顯示雙側(cè)網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影。

進(jìn)行了密集的MTB檢查，包括誘導(dǎo)痰，其在GXP上測(cè)試MTB為痕量陽性，隨后培養(yǎng)的MTB對(duì)利福平和異煙肼敏感。右拇趾潰瘍活檢顯示壞死性肉芽腫性炎癥，顯微鏡下可見孤立的抗酸桿菌。脊柱的磁共振成像（MRI）顯示T6至T10節(jié)段的多節(jié)段連續(xù)性脊柱炎伴椎間盤炎，硬膜外和椎旁積液伴脊髓壓迫，但無水腫，與脊柱MTB一致。未發(fā)送尿液GXP或尿液TB培養(yǎng)物。

腎活檢共顯示59個(gè)腎小球，其中4個(gè)為整體硬化，3個(gè)為節(jié)段硬化，1個(gè)顯示存在細(xì)胞新月體。蘇木精和伊紅（H&E）顯示具有彌漫性系膜細(xì)胞過多的腎小球，沒有毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞過多的證據(jù)（圖2（a）和2（B））。Jones烏洛托品銀染色顯示不存在雙輪廓或尖峰，剛果紅未顯示任何淀粉樣變性的證據(jù)。免疫組織化學(xué)染色顯示系膜內(nèi)彌漫性強(qiáng)伊加（3+）染色，在系膜旁區(qū)域內(nèi)觀察到少量IgA（3+）染色（圖2（c）和2（d））。觀察到IgM和C3的弱染色（1+強(qiáng)度）。IgG和C1 q染色均為陰性。根據(jù)Sethi等人，背景腎臟顯示輕度腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化，慢性評(píng)分為2/10（輕度）。未發(fā)現(xiàn)肉芽腫和抗酸桿菌，也未培養(yǎng)出結(jié)核分枝桿菌。IgAN的診斷在播散性MTB（肺、脊柱和皮膚）的情況下進(jìn)行評(píng)估。

多學(xué)科會(huì)診（腎臟病學(xué)、骨科、感染性疾病和皮膚病學(xué)）建議一線MTB治療延長(zhǎng)12個(gè)月（2個(gè)月強(qiáng)化期-（利福平/異煙肼、吡嗪酰胺/乙胺丁醇），隨后為10個(gè)月持續(xù)期（利福平/異煙肼））。開具血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（依那普利）治療蛋白尿。在4個(gè)月隨訪時(shí)，患者主訴全身癥狀和背痛的顯著改善，同時(shí)估計(jì)的GFR增加并且uPCR也改善。

圖1：胸部X線片

圖2：(a)過碘酸-希夫染色石蠟切片顯示系膜細(xì)胞增生（箭頭）和局灶性細(xì)胞新月形（星星）（x 100）。(b)腎小球高倍鏡顯示系膜細(xì)胞增多（箭頭）（x 400）。(c)和（d）IgA-強(qiáng)腎小球系膜和局灶性腎小球系膜旁染色的免疫組織化學(xué)染色，早期內(nèi)皮下沉積物也是可識(shí)別的（c）。偶見腎小球系膜染色較強(qiáng)，但未顯示系膜細(xì)胞過多（d）。

討論：

本報(bào)告描述了MTB情況下繼發(fā)性IgAN的罕見病例。MTB的腎臟表現(xiàn)多種多樣且異質(zhì)，包括泌尿生殖系統(tǒng)結(jié)核、肉芽腫性間質(zhì)性腎炎、淀粉樣變性、治療相關(guān)藥物反應(yīng)，但很少見腎小球腎炎（GN）。

IgAN是全球最普遍的腎小球腎炎原發(fā)性病因。全球流行率因種族和地理區(qū)域而異。在中國(guó)和日本，它占腎活檢的40%，在歐洲占30%，在美國(guó)占20%。在非洲，IgAN在非洲黑人人口中似乎相對(duì)不常見和罕見。在對(duì)南非一家三級(jí)中心的原生腎活檢報(bào)告的10年回顧性分析中，IgAN是原發(fā)性腎小球腎炎的罕見病因（占所有已確診病例的5.8%）。此外，一項(xiàng)針對(duì)1980年至2004年間非洲腎活檢結(jié)果的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，IgAN的患病率為2.8%。造成這種情況的原因是多因素的，而且知之甚少。

MTB-IgAN的確切發(fā)病機(jī)制尚未明確定義，并且沒有合適的疾病模型。在患有活動(dòng)性MTB的患者的血清中已經(jīng)證明了特異性針對(duì)分枝桿菌抗原的伊加，IgA抗體和分枝桿菌抗原的免疫復(fù)合物也是如此。假設(shè)IgAN的發(fā)病機(jī)制是由異常糖基化的IgA抗體引起的，其主要由粘膜定位的漿細(xì)胞響應(yīng)于粘膜炎癥而產(chǎn)生。MTB抗原可以刺激人粘膜表面上的γδΤ細(xì)胞活化和增殖以分泌大量T細(xì)胞分泌的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGFβ1）。高TGFβ1水平刺激B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞。這些漿細(xì)胞隨后產(chǎn)生缺陷性IgA 1并促進(jìn)IgA 1在腎臟的系膜區(qū)沉積。這些免疫復(fù)合物的沉積，以及隨后的替代補(bǔ)體和凝集素途徑的激活，以及由此產(chǎn)生的局部損傷，導(dǎo)致IgAN。血清中特異性IgA-MTB抗原復(fù)合物和高TGFβ1水平的鑒定和腎活檢的證明，盡管我們實(shí)驗(yàn)室無法獲得，但將加強(qiáng)MTB和IgAN之間的因果關(guān)系。此外，為什么某些個(gè)體發(fā)展這種對(duì)MTB的病理性伊加應(yīng)答仍不清楚，需要進(jìn)一步研究。

當(dāng)MTB感染影響腎臟或泌尿生殖道時(shí)，診斷可能很困難。常規(guī)診斷方法包括：尿MTB培養(yǎng)物、尿GXP和尿脂阿拉伯甘露聚糖（LAM）。尿鏡檢和分枝桿菌培養(yǎng)仍然是診斷泌尿生殖道結(jié)核分枝桿菌的金標(biāo)準(zhǔn);然而，敏感性較低，據(jù)報(bào)道，在HIV陰性者中培養(yǎng)產(chǎn)率約為46%，且結(jié)果需要長(zhǎng)達(dá)六周才能獲得。盡管數(shù)據(jù)有限，但尿液和腎組織GXP已顯示出對(duì)MTB相關(guān)肉芽腫性間質(zhì)性腎炎（直接腎肉芽腫感染）的診斷前景。在Hillemann等人的薈萃分析中，GXP在尿液中的效用已被報(bào)道具有87%的靈敏度和91%的特異性。在這方面。尿LAM是診斷播散型結(jié)核分枝桿菌腎臟受累的有價(jià)值的診斷工具;然而，其效用僅在具有晚期免疫抑制的人免疫缺陷（HIV）陽性患者中得到證實(shí)，因此不適用于我們的病例。據(jù)我們所知，尿MTB培養(yǎng)物、GXP和LAM在MTB相關(guān)IgAN（間接免疫介導(dǎo)的疾?。┑谋尘爸械淖饔蒙形幢惶剿?。早期分泌的抗原靶標(biāo)-6（ESAT-6）是由MTB分泌的抗原，涉及MTB的毒力和致病性。來自中國(guó)的兩個(gè)病例研究已經(jīng)證明，腎組織的ESAT-6染色可以幫助診斷腎臟中的MTB。Li等人表明，當(dāng)培養(yǎng)物為陰性且ESAT-6為陽性時(shí)，如果不提供MTB預(yù)防，則進(jìn)展為具有免疫抑制的明顯臨床MTB的機(jī)會(huì)很高。另一方面，在IgAN和MTB的情況下，MTB治療與蛋白尿和血尿的消退相關(guān)。

在我們資源有限的環(huán)境中，如果沒有上面討論的先進(jìn)診斷技術(shù)，我們無法最終證明患者的播散性MTB感染確實(shí)是IgAN的原因;然而，蛋白尿的快速改善以及結(jié)核病治療清除血尿加強(qiáng)了其因果關(guān)系。

參考文獻(xiàn)：

【1】J. B. Eastwood, C. M. Corbishley, and J. M. Grange, “Tuberculosis and the kidney,” Journal of the American Society of Nephrology, vol. 12, no. 6, pp. 1307–1314, 2001.

【2】Y. Wang and Y. Tao, “Tuberculosis-associated IgA nephropathy,” Journal of International Medical Research, vol. 46, no. 7, pp. 2549–2557, 2018.

【3】N. Zhao, J. Y. Sun, H. P. Xu, and F. Y. Sun, “Early diagnosis of tuberculosis-associated IgA nephropathy with ESAT-6,” Tohoku Journal of Experimental Medicine, vol. 241, no. 4, pp. 271–279, 2017.

【4】B. H. Rovin, S. G. Adler, J. Barratt et al., “KDIGO 2021 clinical practice guideline for the management of glomerular diseases,” Kidney International, vol. 100, no. 4, pp. S1–S276, 2021.