原發(fā)免疫性血小板減少癥的藥物治療
2021-10-07 04:35
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來源：醫(yī)學用藥參考
作者：醫(yī)****考
責任編輯：醫(yī)學用藥參考
[導讀] 一文讀懂原發(fā)免疫性血小板減少癥的藥物治療
原發(fā)免疫性血小板減少癥(ITP)是血液科最常見的出血性疾病，由機體免疫紊亂介導的血小板破壞增加和生成減少所致。該病臨床表現變化較大，無癥狀血小板減少、皮膚黏膜出血、嚴重內臟出血、致命性顱內出血均可發(fā)生。隨著對ITP發(fā)病機制及臨床研究的不斷深入，臨床上對該病的治療也在不斷的發(fā)展、完善。體液和細胞免疫介導的血小板過度破壞以及巨核細胞數量和質量異常導致血小板生成不足是其主要發(fā)病機制。B細胞通過產生以IgG為主的抗血小板抗體，與血小板表面的膜抗原(GPⅡb/Ⅲa、GPⅠb/Ⅸ等)結合，促使帶有抗原抗體復合物的血小板被脾臟的網狀內皮組織系統內的巨噬細胞所破壞和清除，導致血小板計數的下降。有研究發(fā)現Hp感染誘導的免疫異常與ITP的發(fā)生有關。Hp感染后誘導宿主針對Hp毒力因子CagA產生抗體。CagA與血小板表面抗原存在分子模擬，CagA抗體可與血小板表面糖蛋白發(fā)生交叉反應，加速宿主網狀內皮系統對血小板的清除。Hp還可增強單核巨噬細胞對血小板的吞噬和破壞。臨床上并非所有診斷為ITP的患者都需要立即治療，對于血小板計數≥30×109/L、無出血表現且不從事增加出血危險工作(或活動)的ITP患者發(fā)生出血的危險性比較小，可予觀察和隨訪，定期監(jiān)測血小板指標變化。1.患者血小板計數＜30×109/Ｌ，或雖然≥30×109/Ｌ但存在增加出血風險的因素(如高齡和長ITP病史；血小板功能缺陷；凝血障礙；高血壓；外傷或手術；感染；抗血小板、抗凝或非甾體類藥物治療)；2.若患者有活動性出血癥狀(如頭面部瘀斑、血腫，鼻腔黏膜出血，牙齦出血等)，不論血小板減少程度，都應開始治療。此外，若患者有嚴重乏力癥狀，如治療可改善，則可以對患者進行治療。3.ITP患者發(fā)生危及生命的出血(如顱內出血)或需要急癥手術時，應立即進行緊 急治療，迅速提升血小板計數至安全水平。是新診斷ITP患者的標準一線治療，有大劑量地塞米松(HD-DXM)和常規(guī)劑量潑尼松(PDN)兩種治療推薦。這兩種藥物已被研究證實能夠調節(jié)B細胞和樹突狀細胞的活化，從而使免疫介導的血小板破壞減少，并可以作用于血管內皮而緩解患者的出血癥狀。①HD-DXM(40mg/d×4d)，口服或靜脈給藥，無效患者可重復1個周期，慎用于高齡、糖尿病、高血壓、青光眼等患者。應用HD-DXM的同時建議給予抗病毒藥物，預防皰疹、乙肝等病毒再激活。②PDN(１mg.kg-1.d-1)，最大劑量80mg/d，分次或頓服，起效后應盡快減量，6～8周內停用，減停后不能維持療效患者考慮二線治療。2周內潑尼松治療無效患者應盡快減停。不推薦對新診斷ITP患者給予長療程潑尼松(＞6～8周)治療。如需維持治療，PDN的安全劑量不宜超過5mg/d，但其長期應用的不良反應往往超過其獲益，應視患者個體情況具體判斷。多項臨床研究均顯示，HD-DXM 7d內的早期反應率顯著高于PDN，不良反應發(fā)生率低于PDN，尤其適用于需快速提升血小板水平患者。因此，國內指南均將HD-DXM作為初診成人ITP的一線治療藥物首選推薦。主要用于需要緊急治療患者、糖皮質激素不耐受或有禁忌證的患者。推薦400mg.kg-1.d-1×5d或1g.kg-1.d-1×1～2d。有條件者可行血小板糖蛋白特異性自身抗體檢測，有助于IVIg的療效預判。免疫球蛋白A(IgA)缺乏和腎功能不全患者應慎用。包括重組人血小板生成素(rhTPO)、艾曲泊帕等。此類藥物于1～2周起效，有效率可達60％以上，停藥后多不能維持療效，需進行個體化維持治療。①重組人血小板生成素(rhTPO)：300U.kg-1.d-1×14d，皮下注射給藥，有效患者行個體化維持。治療14d仍未起效的患者應停藥。②艾曲泊帕：25mg/d空腹頓服，治療2周無效者加量至50mg/d(最大劑量75mg/d)，進行個體化藥物調整，維持血小板計數≥50×109/L。最大劑量應用2～4周無效者停藥。對于1種促血小板生成藥物無效或不耐受患者，更換其他促血小板生成藥物或采用序貫療法可能使患者獲益。能夠通過與B細胞異常的Fc受體特異性結合，快速清除循環(huán)中的B細胞來減少患者體內的血小板抗體，從而發(fā)揮免疫抑制作用，起到緩解血小板破壞的效果。有效率50％左右，長期反應率為20％～25％。利妥昔單抗原則上禁用于活動性乙型肝炎患者。常用給藥方案：①標準劑量方案：375mg/m2靜脈滴注，每周1次，共4次，通常在首次用藥后4～8周內起效。②小劑量方案：100mg靜脈滴注，每周1次，共4次，或375mg/m2靜脈滴注1次，起效時間略長。推薦rhTPO 300U·kg-1·d-1×14d；利妥昔單抗100mg靜脈滴注，每周1次，共4次。對糖皮質激素無效或復發(fā)患者總有效率為79.2％，中位起效時間為7d，6個月持續(xù)反應率為67.2％。①全反式維甲酸(ATRA)聯合達那唑：ATRA 20mg/d(分2次口服)，達那唑400mg/d(分2次口服)，二者聯合應用16周。糖皮質激素無效或復發(fā)患者的1年持續(xù)有效率約為62％，中位起效時間為5周，患者耐受性良好。②地西他濱：3.5mg·m-2·d-1×3d靜脈滴注，間隔3周后再次給藥，共3～6個周期，治療3個周期無效患者應停用?？傆行始s為50％，6個月持續(xù)反應率約為40％，不良反應輕微。ITP的藥物治療應遵循個體化原則，鼓勵患者參與治療決策，兼顧患者意愿，盡量在治療藥物不良反應最小化的基礎上提升血小板計數至安全水平，減少出血事件，提高患者健康相關生活質量。[1]中華醫(yī)學會血液學分會血栓與止血學組.成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國指南(2020年版)[J].中華血液學雜志,2020,41(8):617-623.[2]侯明,劉新光.立足中國實際的原發(fā)免疫性血小板減少癥診治——2020版成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國指南解讀[J].臨床血液學雜志,2021,34(1):1-4.[3]成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識(2016年版)[C].//湖北省醫(yī)學會內科學分會2016年學術會議論文集.2016:283-286.[4]徐皓,鮑計章,周永明.原發(fā)免疫性血小板減少癥的發(fā)病機制的研究進展[J].醫(yī)學研究雜志,2019,48(11):184-187,176.[5]李昕雨,何楊,阮長耿.原發(fā)免疫性血小板減少癥的治療進展[J].中國實驗血液學雜志,2021,29(3):983-987.[6]黃子明,李蕊白,侯麗,等.利妥昔單抗治療難治性原發(fā)免疫性血小板減少癥的研究進展[J].中國醫(yī)藥導報,2020,17(33):38-41.
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